三庚酸甘油酯治疗共济失调毛细血管扩张症的IIa/b期随机对照试验：通过回补代谢改善线粒体功能障碍

本研究针对共济失调毛细血管扩张症(A-T)这一罕见多系统疾病，开展了三庚酸甘油酯(TC7)的IIa/b期随机安慰剂对照剂量递增试验。研究人员通过31例4-37岁患者(中位年龄16岁)的临床试验证实，TC7可显著改善鼻上皮细胞死亡(平均差-9.7%)、共济失调评分(SARA运动功能子量表改善-5.8分)及吞咽安全度(-0.9分)，同时发现神经丝轻链(NfL)和干扰素特征基因(ISG)可作为疾病监测标志物。该研究为A-T提供了首个经临床验证的潜在治疗方案，具有重要转化价值。

　　

共济失调毛细血管扩张症(Ataxia-telangiectasia, A-T)是一种罕见的毁灭性神经退行性疾病，患者不仅遭受进行性小脑性共济失调的折磨，还常伴有免疫缺陷、肺部疾病和高癌症风险。这种由ATM基因突变引起的疾病，目前尚无获批的治疗方法。更令人担忧的是，患者通常在学龄期就需要依赖轮椅，平均寿命大幅缩短。面对这一医学难题，澳大利亚医学研究未来基金资助的研究团队开展了一项开创性的临床研究，试图通过靶向纠正线粒体功能障碍来改善患者预后。

昆士兰大学(The University of Queensland)联合韦斯利研究所(Wesley Research Institute)的研究人员设计了一项精心策划的IIa/b期临床试验，评估三庚酸甘油酯(Triheptanoin, TC7)治疗A-T的安全性和有效性。这种奇数链甘油三酯具有独特的"回补(anaplerotic)"特性，能够补充三羧酸循环(TCA cycle)的中间代谢物。研究团队基于前期重要发现：A-T细胞存在内质网-线粒体连接缺陷，导致钙稳态失调和线粒体融合异常，而TC7的代谢产物庚酸酯(heptanoate)可在体外纠正这些异常。

这项研究采用了多项关键技术：1)三臂随机安慰剂对照设计，剂量在12个月内按0%/10%/20%/35%热量摄入递增；2)原代鼻上皮细胞培养及糖酵解抑制诱导的细胞死亡检测作为主要终点；3)标准化神经学评估包括共济失调评定量表(SARA)和国际共济失调评分量表(ICARS)；4)创新性应用神经丝轻链(NfL)和干扰素特征基因(ISG)作为生物标志物；5)肺部MRI灌注/通气功能评估。研究纳入31例经基因确诊的A-T患者，年龄跨度4-37岁，全面评估了TC7对各系统症状的影响。

【主要结果】

细胞功能改善：与安慰剂相比，35%剂量TC7使鼻上皮细胞死亡显著降低9.7%，证实其可纠正A-T细胞的代谢缺陷。有趣的是，安慰剂(中链甘油三酯,MCT)也显示出保护作用，进一步实验发现这与其中含有的辛酸(C8)有关，但TC7的主要成分庚酸(C7)效果更显著。

神经功能改善：SARA量表的运动功能子项改善5.8分，精细运动障碍改善2.7分；ICARS量表的步态子项也有显著进步。这些变化虽看似不大，但对日常生活能力有实质性提升，如患者自我进食和操作电子设备能力增强。

生物标志物变化：血清NfL水平随TC7剂量增加而显著下降，35%剂量时降低29.8 pg/mL。干扰素特征基因评分也从基线高水平显著回落，提示TC7可能调节A-T的自身炎症反应。

呼吸功能改善：肺部MRI显示灌注缺陷百分比(QDP)显著改善，11例完成随访的患者中8例灌注改善。FEV₁预测值提高10.19%，表明TC7可能延缓A-T特征性肺功能下降。

安全性方面：38%患者因腹痛、腹泻等胃肠道不良反应需要将剂量限制在20%热量摄入，但无严重不良事件被认为与TC7相关。

这项研究具有多重重要意义：首先，这是首个证明TC7可改善A-T患者线粒体功能的临床研究，为这种毁灭性疾病提供了潜在治疗选择。其次，研究创新性地将细胞水平检测(SARS-CoV-2)转化为临床终点，建立了转化医学研究范式。再者，发现NfL和ISG可作为监测疾病进展和治疗反应的生物标志物，解决了A-T长期缺乏客观评估工具的难题。最后，研究揭示了TC7可能通过调节cGAS-STING通路减轻A-T的自身炎症反应，为理解疾病机制提供了新视角。

值得注意的是，虽然TC7显示出多方面益处，但单药治疗可能不足以完全解决A-T的多系统病变。研究人员在讨论中提到，基于NAD⁺前体(如烟酰胺核糖苷)在ATM缺陷模型中的协同效应，未来研究将探索TC7与其他靶向治疗的联合应用。这项发表在《eBioMedicine》的研究为A-T治疗开辟了新途径，其采用的综合评估策略也为其他神经退行性疾病的临床试验设计提供了宝贵参考。