建模基因型（PRNP）与易感性、感染持续时间及朊病毒排出之间的关系，对鹿科动物慢性消耗性疾病动态的影响

《Ecological Modelling》：Modelling the effect of genotype ( PRNP) linked to susceptibility, infection duration and prion shedding on chronic wasting disease dynamics of cervids

慢性消耗性疾病（CWD）的传播动力学受PRNP基因型变异显著影响。本研究开发了SEID模型，分三场景探讨基因型对易感度、感染时长及病毒 shedding水平的影响，发现不同基因型组合导致CWD爆发概率、峰值 prevalence及持续时间显著差异。引入低易感或高 shedding基因型可延缓或加速传播，并影响鹿类种群动态。然而，实际应用受限于病毒 shedding 数据不足和环境因素不确定性。

　　慢性消耗性疾病（CWD）是一种影响鹿类的致命朊病毒病，其分布范围广泛，主要见于北美洲。2016年，挪威首次在驯鹿中检测到CWD，这表明该疾病可能已经扩展到欧洲。朊病毒蛋白基因（PRNP）在宿主对CWD的易感性以及朊病毒传播中起着重要作用。为了更好地理解PRNP基因型差异对CWD流行病学的影响，研究者开发了一个易感-暴露-感染-死亡（SEID）模型。该模型揭示了不同PRNP基因型如何影响CWD的传播趋势、持续时间以及传播水平。

在基础模型中，仅考虑高度易感的PRNP基因型，CWD的流行率在疾病爆发后迅速上升，随后导致种群崩溃。随后，研究者依次引入了与易感性、朊病毒传播持续时间和传播水平相关的PRNP基因型差异。结果表明，仅考虑易感性差异的模型（Scenario 1）中，CWD的流行率缓慢上升至峰值，之后逐渐下降并最终导致疾病消亡。然而，当考虑降低易感性但延长传播持续时间的基因型（Scenario 2）时，CWD的流行率在较长的时间内保持较高水平。在Scenario 3中，结合低易感性基因型和较低传播水平的模型，CWD的流行率缓慢上升，但峰值低于其他模型。

这一发现表明，PRNP基因型的多样性可以导致不同种群中出现不同的CWD流行病趋势。然而，目前我们对CWD的长期影响预测能力仍然有限，主要受限于对传播模式、环境污染和其他与PRNP基因型相关的因素的不确定性。研究者通过模拟一个代表挪威Hardangervidda地区驯鹿种群的合成种群，探讨了这些基因型差异对CWD流行病学的具体影响。

在模型中，研究者将种群分为三种PRNP基因型：同源易感型（SS）、杂合型（SR）和同源抗性型（RR）。每种基因型又被划分为三个年龄组（幼鹿、幼年鹿和成年鹿）和两种性别（雌性和雄性），从而形成18个不同的种群分层。通过模拟不同场景，研究者评估了PRNP基因型对CWD传播模式、基因选择、CWD相关死亡率以及种群动态和捕获率的影响。

研究者通过一系列模拟发现，仅考虑易感性差异的模型（Scenario 1）中，CWD的流行率在30年后达到约20%的峰值，随后逐渐下降，最终导致疾病消亡。而在Scenario 2中，延长传播持续时间的模型，CWD的流行率在较长的时间内保持较高水平，峰值达到40%。Scenario 3中，降低抗性基因型的传播水平的模型，CWD的流行率上升缓慢，峰值约为15%。这些结果表明，PRNP基因型的多样性可以显著影响CWD的流行病学特征。

此外，研究者还探讨了不同PRNP基因型对种群动态的影响。在Scenario 1中，抗性基因型（RR）迅速被选择，但并未在疾病消亡前达到固定状态。而在Scenario 2中，由于传播持续时间的延长，抗性基因型的频率增加更为显著，且种群动态较为稳定。Scenario 3中，传播水平的降低使得抗性基因型的频率增长缓慢，种群动态也相对稳定。

研究者指出，尽管在其他动物中已有关于PRNP基因型对朊病毒传播的广泛研究，但在驯鹿和驯鹿中，关于朊病毒传播水平的定量数据仍然有限。因此，模型的构建和模拟过程中，研究者需要依赖现有的文献数据和假设。例如，对于传播水平的假设，研究者参考了文献中关于其他鹿类的传播数据，并将其应用于模拟中。

在模拟过程中，研究者还考虑了种群的动态变化，包括出生、衰老、季节性死亡以及年龄和性别特异性的捕获率。这些因素在模型中被整合为一个动态过程，以更真实地反映自然种群的变化。例如，出生率被设定为与年龄和性别相关的参数，并根据种群的规模进行调整。捕获率则根据种群的规模和CWD感染率进行动态调整，以模拟管理措施对种群规模的影响。

研究者通过一系列模拟发现，不同PRNP基因型对CWD的传播和种群动态具有显著影响。在Scenario 1中，由于抗性基因型的存在，CWD的传播受到一定限制，但疾病最终仍然消亡。而在Scenario 2中，延长传播持续时间的基因型使得CWD的传播更加持久，种群动态也更加稳定。Scenario 3中，传播水平的降低使得CWD的传播更为缓慢，但疾病仍然可能在种群中持续较长时间。

研究者还探讨了模型的局限性。尽管模型考虑了PRNP基因型对传播和种群动态的影响，但并未考虑性别和年龄特异性的传播率，也未考虑环境传播的因素。此外，研究者指出，除了PRNP基因型外，其他基因也可能影响CWD的易感性，而朊病毒株的差异也可能对传播产生重要影响。因此，未来的研究需要进一步探索这些因素对CWD流行病学的具体影响。

最后，研究者强调了PRNP基因型在CWD管理中的潜在应用。例如，在欧洲，一些国家已经通过选择抗性基因型的种群来减少CWD的传播。然而，研究者指出，由于对传播模式和基因型影响的了解仍然有限，这些策略在实际应用中需要谨慎。此外，研究者还提到了一些管理措施，如捕猎和清除感染个体，这些措施在CWD管理中可能具有一定的效果，但其实施效果可能受到种群动态和基因型分布的影响。

综上所述，研究者通过构建一个考虑PRNP基因型差异的SEID模型，揭示了不同基因型对CWD传播和种群动态的影响。模型的结果表明，PRNP基因型的多样性可以导致不同的CWD流行病趋势，包括传播速度、峰值和消亡时间。然而，由于对传播模式和基因型影响的了解仍然有限，这些结果需要在实际应用中进一步验证。研究者还指出，PRNP基因型在CWD管理中的应用具有一定的潜力，但需要更多的实证数据来支持这些策略的有效性。