基因-环境互作新视角：内分泌干扰物通过SULT1B1/ESR1等关键基因调控女性不孕的因果机制

本研究针对女性不孕症中环境内分泌干扰物(EDCs)的作用机制不明问题，采用孟德尔随机化(MR)和共定位分析技术，发现SULT1B1、ESR1等5个基因与不孕风险显著相关，揭示BPA、TCDD等EDCs通过干扰激素信号通路和氧化应激途径影响生育力的分子机制，为环境暴露致不孕的精准防控提供新靶点。

　　

全球约12%的育龄女性正面临不孕症困扰，这一数字仍在持续攀升。传统研究多聚焦于遗传和激素因素，但越来越多的证据表明，环境中无处不在的内分泌干扰物（EDCs）——从塑料制品中的双酚A（BPA）到工业污染物二噁英（TCDD）——正在悄然破坏女性的生殖健康。这些"隐形杀手"如何干扰人体激素系统？它们是否通过改变基因表达导致不孕？这些问题长期缺乏确凿的因果证据。

针对这一科学难题，国内研究人员开展了一项开创性研究。通过整合毒理学数据库与遗传学大数据，团队首次采用孟德尔随机化（MR）这一"天然随机试验"方法，揭示了EDCs与女性不孕之间的分子桥梁。研究发现，EDCs可能通过调控SULT1B1、ESR1等关键基因的表达，干扰雌激素代谢和细胞应激反应，最终导致生育力下降。这项发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》的成果，为环境暴露致不孕的精准预防提供了科学依据。

研究团队运用三大关键技术：首先从TEDX和CTD数据库筛选4207个EDC相关基因，接着利用eQTLGen联盟3.1万人的血液表达数量性状位点数据，通过两样本MR分析建立基因表达与不孕症的因果关系，最后采用共定位分析验证遗传变异的共享性。

研究结果呈现四大发现：

1. 因果基因鉴定

   通过全基因组关联数据（18,189病例/130,160对照）分析，发现SULT1B1、MASTL和TTC39C基因高表达增加不孕风险（OR=1.432、1.091、1.125），而ESR1和AKAP13具有保护作用（OR=0.764、0.879）。

2. 功能通路解析

   268个候选基因显著富集于细胞因子信号、TGF-β通路和激素水平调控等生殖相关通路，其中ESR1作为雌激素受体α基因，在卵泡发育和胚胎植入中起核心作用。

3. 环境化学物互作

   构建的化学-基因互作网络显示，BPA、TCDD和砷酸钠等EDCs能同时靶向多个风险基因。特别是BPA通过模拟雌激素结合ESR1，干扰正常的激素信号传导。

4. 共定位验证

   ESR1、TTC39C等4个基因的共定位概率（PP.H4>80%）证实其遗传变异同时调控基因表达和不孕风险，强化了MR结果的可靠性。

讨论部分指出，这项研究首次系统阐释了EDCs通过表观遗传调控影响不孕的分子机制。其中SULT1B1的发现尤为关键——该基因编码的磺基转移酶可能通过过度硫酸化灭活雌激素，导致激素失衡。而ESR1作为BPA的主要作用靶点，其保护性效应的确认为开发抗EDC干预策略指明了方向。

该研究的临床意义在于：为环境相关不孕症提供了可量化的遗传风险评估指标；鉴定的5个核心基因可作为环境暴露的生物标志物；提出的BPA-ESR1-TGFβ信号轴为开发保护性制剂（如选择性雌激素受体调节剂）提供了理论依据。随着环境污染加剧，这项成果对制定生殖健康保护政策、指导高风险人群精准防控具有重要价值。未来需要开展跨种族验证和器官特异性基因表达研究，进一步夯实结论的普适性。