MitoQ通过调控DRP1/OPA1介导的线粒体动力学缓解朊病毒诱导的神经退行性变

针对朊病毒疾病缺乏有效疗法的难题，研究人员开展MitoQ（线粒体靶向抗氧化剂）神经保护机制研究。发现MitoQ通过下调DRP1-Ser616磷酸化、上调OPA1改善PrP106-126诱导的线粒体动力学失衡，显著缓解氧化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡，为朊病毒疾病治疗提供新靶点。

　　

朊病毒疾病是一类致死性神经退行性疾病，其致病机制与朊蛋白（PrP）错误折叠为PrP^Sc密切相关。这类疾病目前尚无有效治疗方法，而越来越多的证据表明，氧化应激和线粒体功能障碍在疾病进程中扮演关键角色。线粒体作为细胞的能量工厂，其动态平衡——即融合与分裂的协调过程——对维持神经元存活至关重要。然而，在朊病毒疾病中，线粒体动力学往往出现严重失衡，表现为过度分裂和融合障碍，最终导致神经元死亡。

针对这一难题，来自广东省人民医院（注：根据基金项目推测，原文未明确标注第一作者单位）的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表重要研究成果。他们发现线粒体靶向抗氧化剂MitoQ能显著改善朊病毒蛋白片段PrP^106-126诱导的神经毒性，其保护作用与调控动力相关蛋白1（DRP1）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）介导的线粒体动力学密切相关。这项研究不仅揭示了朊病毒神经毒性的新机制，也为开发靶向线粒体的神经保护策略提供了实验依据。

研究人员采用小鼠神经母细胞瘤N2a细胞模型，通过检测活性氧（ROS）、谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值、氧消耗率（OCR）等指标评估氧化应激和线粒体功能，结合Western blot分析DRP1磷酸化和OPA1表达，并利用基因过表达和敲除技术验证靶点特异性。

MitoQ防止PrP^106-126诱导的神经元凋亡
实验证实MitoQ能有效降低PrP^106-126诱导的细胞内和线粒体ROS积累，提高总抗氧化能力（T-AOC），恢复线粒体膜电位（MMP）和ATP水平，阻止细胞色素c释放和caspase 3激活，显著减少细胞凋亡。

MitoQ调节线粒体动力学
机制研究表明，MitoQ通过下调DRP1 Ser616位点磷酸化减少线粒体DRP1聚集，同时上调OPA1表达，从而改善线粒体过度分裂和融合障碍。值得注意的是，DRP1过表达或OPA1敲除会完全抵消MitoQ的保护作用。

这项研究首次阐明MitoQ通过双重调控DRP1介导的分裂和OPA1介导的融合改善朊病毒诱导的线粒体动力学失衡。与常规抗氧化剂相比，MitoQ凭借其独特的线粒体靶向性和血脑屏障穿透能力，展现出更优越的治疗潜力。研究不仅为理解朊病毒神经毒性机制提供了新视角，也为开发基于线粒体保护的神经退行性疾病治疗策略奠定了重要基础。作者团队特别指出，鉴于MitoQ在多种神经退行性疾病模型中的广泛保护作用，其在朊病毒疾病中的临床应用值得进一步探索。