RTA-408通过靶向WWP1介导的铁蛋白自噬和铁死亡克服顺铂耐药肺癌

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）顺铂耐药难题，通过高通量筛选发现铁死亡激活剂RTA-408能显著抑制耐药细胞A549/DDP增殖。研究首次揭示RTA-408通过下调E3泛素连接酶WWP1，阻断核受体辅激活因子4（NCOA4）的泛素化降解，诱导铁蛋白自噬（ferritinophagy）和铁死亡（ferroptosis），为克服化疗耐药提供了新靶点和候选药物。

　　

在全球癌症死亡率中，肺癌长期占据首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者面临顺铂（DDP）化疗耐药的严峻挑战。耐药机制复杂，包括细胞凋亡逃逸和药物摄取减少，而传统逆转策略存在脱靶毒性等问题。铁死亡——一种依赖铁离子和活性氧（ROS）的新型细胞死亡方式，因其在肿瘤代谢中的独特作用成为研究热点。

成都医学院的研究团队通过高通量筛选铁死亡小分子库，发现原本用于治疗弗里德赖希共济失调的化合物RTA-408（omaveloxolone）对顺铂耐药株A549/DDP具有显著杀伤效果。研究证实，RTA-408通过抑制WWP1介导的NCOA4泛素化降解，触发铁蛋白自噬级联反应，最终诱导铁死亡。该成果发表于《Free Radical Biology and Medicine》，为靶向铁死亡克服化疗耐药提供了理论依据。

关键技术包括：1）CCK-8法筛选化合物库；2）透射电镜观察线粒体嵴消失等铁死亡特征；3）免疫共沉淀（Co-IP）验证WWP1与NCOA4相互作用；4）动物模型验证体内抑瘤效果。

【RTA-408抑制A549/DDP细胞生长】

通过CCK-8实验从26个候选化合物中锁定RTA-408，其IC₅₀显著低于顺铂。EdU染色显示10 μM RTA-408处理24小时可抑制70%细胞增殖。

【铁死亡机制验证】

RTA-408处理组出现脂质ROS累积（流式检测C11-BODIPY荧光增强）、谷胱甘肽（GSH）耗竭，且铁螯合剂DFO能逆转细胞死亡，证实铁死亡途径激活。

【WWP1-NCOA4轴调控】

Western blot显示RTA-408剂量依赖性下调WWP1表达，同时稳定NCOA4蛋白水平。Co-IP证明WWP1直接促进NCOA4的K48连接型泛素化降解。

【动物实验】

裸鼠移植瘤模型中，RTA-408（10 mg/kg）使肿瘤体积缩小58%，且组织内NCOA4蛋白水平升高而WWP1降低，与体外结果一致。

结论部分强调，RTA-408作为首个通过调控WWP1/NCOA4/铁蛋白自噬轴克服顺铂耐药的临床阶段药物，其双重调控氧化应激和凋亡通路的特性具有重要转化价值。讨论指出，该研究不仅揭示了WWP1在铁死亡中的新功能，还为联合用药策略（如与GPX4抑制剂联用）提供了理论基础。作者团队特别提示，RTA-408已通过Ⅰ期临床试验安全性验证，其现有药理数据将加速临床转化进程。