综述：氧可用性对NAD代谢的调控

这篇综述深入探讨了低氧环境（hypoxia）如何通过调控烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+/NADH）代谢与缺氧诱导因子（HIFs）通路相互作用，从而影响细胞能量代谢、氧化还原稳态及适应性反应，为靶向NAD-HIF轴治疗缺氧相关疾病（如心血管疾病、衰老和癌症）提供了新视角。

　　

细胞对缺氧的反应

缺氧（hypoxia）是细胞能量代谢和氧化还原平衡的关键挑战。当氧供应不足时，细胞依赖缺氧诱导因子（HIFs）启动适应性反应，包括上调糖酵解、抑制三羧酸循环（TCA）以减少氧依赖的氧化磷酸化。HIF-1和HIF-2在急性与慢性缺氧中分别主导代谢重编程和血管重塑，而NAD⁺/NADH比值的变化直接调控这一过程。

HIFs与细胞能量代谢的关联

HIFs由氧敏感的α亚基和稳定的β亚基组成，其活性受脯氨酰羟化酶（PHDs）和FIH的氧依赖性羟基化调控。HIF-1通过激活糖酵解酶和乳酸脱氢酶A（LDHA）促进无氧代谢，而HIF-2则介导长期适应如红细胞生成。缺氧时，线粒体NADH因复合体I活性降低而积累，导致还原应激并抑制能量消耗，这一过程与HIF-1的代谢调控协同作用。

NAD生物合成与代谢的氧依赖性

NAD通过三条途径合成：色氨酸的从头合成、Preiss-Handler途径和补救途径（依赖NAM或NR）。缺氧通过调控NAMPT（受HIFs调控）和线粒体NAD⁺转运蛋白SLC25A51影响NAD代谢。线粒体NAD⁺池作为缓冲系统，在缺氧时优先保留以维持关键功能，而胞质NAD⁺消耗则通过乳酸生成或谷氨酰胺还原羧化补充。

缺氧与sirtuins的双向调控

NAD⁺依赖性去乙酰化酶sirtuins（如SIRT1）通过去乙酰化HIFs调控其活性：SIRT1抑制HIF-1但激活HIF-2，这一差异可能解释组织特异性缺氧适应。缺氧时NAD⁺下降会抑制SIRT1，导致HIF-1过度激活，而NAD⁺前体（如NMN）补充可恢复SIRT1功能，减轻纤维化或缺血再灌注损伤。

靶向NAD代谢的干预策略

低氧预适应（hypoxia conditioning）和NAD⁺前体（如NMN、NR）补充显示出协同潜力。例如，NMN通过抑制HIF-1过度激活减轻高海拔视网膜损伤，而联合低氧（11% O₂）与烟酸可改善Leigh综合征模型中的神经代谢缺陷。然而，癌症中NAD代谢的异常上调可能被缺氧加剧，提示需精准调控干预策略。

未来展望

亟待解决的关键问题包括：NAD代谢的亚细胞区室化动态、不同缺氧模式（持续/间歇）对NAD通路的差异影响，以及如何优化NAD⁺前体给药以增强缺氧耐受性。新兴技术如NAD⁺体内成像将推动这一领域的临床转化。