虫草素通过激活CacyBP/SIP促进α-突触核蛋白自噬降解改善帕金森病嗅觉功能障碍的机制研究

本研究针对帕金森病(PD)早期非运动症状嗅觉功能障碍的病理机制，探索虫草素(Cor)通过稳定Calcyclin-binding protein/Siah1-interacting protein(CacyBP/SIP)激活自噬-溶酶体通路(ALP)，促进α-synuclein降解的神经保护作用。研究人员通过体内外实验证实Cor可显著改善rotenone诱导的PD模型小鼠嗅觉功能，延缓运动症状出现，其机制涉及CacyBP/SIP-NLRP3-α-synuclein轴调控的自噬通量增强。该研究为PD早期干预提供了新靶点和治疗策略。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，其早期诊断和干预一直是临床难题。令人惊讶的是，90%患者在运动症状出现前10-20年就会表现出嗅觉功能障碍，这与嗅球(OB)区域α-synuclein的异常聚集密切相关。然而，目前针对PD的治疗主要集中于运动症状改善，对早期非运动症状的干预策略仍属空白。更关键的是，α-synuclein作为路易小体的主要成分，其异常聚集如何被清除的分子机制尚未阐明，这使得疾病修饰治疗面临重大挑战。

南京某研究机构的研究人员发表在《Free Radical Biology and Medicine》的研究给出了突破性答案。他们发现传统中药冬虫夏草活性成分虫草素(Cordycepin, Cor)可通过稳定CacyBP/SIP蛋白，激活自噬-溶酶体通路(ALP)，显著促进α-synuclein的降解。这一发现不仅揭示了PD早期嗅觉障碍的分子机制，更为疾病早期干预提供了全新治疗靶点。

研究采用多维度技术方法：建立rotenone诱导的PD小鼠模型评估行为学变化；RNA测序分析嗅球组织转录组特征；SH-SY5Y细胞模型研究蛋白降解机制；免疫荧光和Western blotting检测α-synuclein聚集及自噬标志物LC3-II表达；通过AAV载体介导的CacyBP/SIP过表达验证靶点特异性。

【CacyBP/SIP表达在rotenone诱导小鼠模型嗅球中降低】

研究发现rotenone处理的PD模型小鼠嗅球组织CacyBP/SIP表达显著下降，这与临床PD患者尸检结果一致。通过AAV载体恢复CacyBP/SIP表达可改善小鼠嗅觉功能，证实其在PD病理中的关键作用。

【讨论】

研究首次阐明Cor通过双重机制发挥神经保护作用：一方面抑制CacyBP/SIP的泛素-蛋白酶体降解，稳定其蛋白水平；另一方面通过CacyBP/SIP-NLRP3轴促进自噬体-溶酶体融合，增强α-synuclein清除。这种"一靶多点"的作用特点使Cor成为极具潜力的PD疾病修饰治疗候选药物。

该研究的突破性在于：将PD治疗窗口前移至前驱期；揭示CacyBP/SIP在嗅觉通路中的新功能；提供自噬调控的精确靶点。这些发现为开发基于中药活性成分的神经保护剂提供了理论依据，对实现PD的早期诊断和干预具有重要临床意义。