有氧运动通过氧化磷酸化通路改善atic基因敲除斑马鱼骨骼肌萎缩的机制研究

本研究针对嘌呤代谢紊乱导致骨骼肌病变的机制不明问题，通过构建CRISPR/Cas9介导的斑马鱼atic-/-模型和siRNA干扰C2C12肌母细胞模型，揭示ATIC缺失通过下调线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）通路诱发肌萎缩的新机制，并证实8周有氧训练可显著改善肌肉功能，为代谢性肌病运动康复提供分子基础。

　　

嘌呤代谢紊乱与骨骼肌病变的关联机制一直是生命科学领域的未解之谜。临床观察发现，ATIC基因突变患者常伴随严重肌张力减退，但这一现象背后的分子机制尚未阐明。ATIC作为嘌呤从头合成的双功能酶（同时具有AICAR甲酰转移酶和IMP环水解酶活性），其缺失不仅会阻断次黄嘌呤核苷酸（IMP）合成，还会导致中间代谢物5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）异常积累。湖南师范大学心脏发育实验室的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，通过多模型系统揭示了这一代谢紊乱如何通过线粒体功能损伤最终导致肌萎缩，并开创性地提出有氧运动的干预策略。

研究采用CRISPR/Cas9构建斑马鱼atic敲除模型，结合siRNA干扰小鼠C2C12肌母细胞模型，通过透射电镜观察线粒体超微结构、Seahorse线粒体压力测试评估氧化磷酸化（OXPHOS）功能、DHE荧光探针检测活性氧（ROS）水平等技术，系统解析了ATIC缺失的病理机制。

在"Construction of Atic knockdown and knockout models"部分，研究发现atic敲除导致斑马鱼快慢肌纤维横截面积分别减少37.2%和28.5%，伴随游泳耐力下降52%。分子机制上，IMP合成阻断和AICAR堆积诱导线粒体嵴结构破坏，使复合物I-V活性降低40%-65%，ROS水平升高3.1倍，最终通过激活泛素-蛋白酶体系统（UPS）引发肌萎缩。

"Discussion"部分指出，8周渐进式有氧训练（20-30 cm/s流速）使突变体斑马鱼肌纤维直径恢复至野生型85%，其机制涉及过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）介导的线粒体生物合成增强、OXPHOS核心复合物表达上调（NDUFB8升高2.3倍、COX4升高1.8倍）以及超氧化物歧化酶2（SOD2）的抗氧化能力提升。该研究不仅首次阐明AICAR-OXPHOS-ROS轴在肌萎缩中的作用，还为靶向嘌呤代谢药物的肌毒性预警提供了生物标志物，更开创了代谢性肌病的运动干预新策略。