ATIC缺失通过线粒体OXPHOS通路下调诱发骨骼肌萎缩的分子机制及运动干预策略

本研究针对ATIC缺失如何导致骨骼肌萎缩这一科学问题，通过构建CRISPR/Cas9介导的斑马鱼atic-/-模型和siRNA干扰的C2C12成肌细胞模型，首次揭示ATIC缺失通过中断嘌呤de novo合成、异常AICAR积累及IMP合成障碍，进而引发线粒体OXPHOS通路损伤和ROS爆发，最终激活泛素-蛋白酶体系统导致肌萎缩的级联机制。8周有氧运动干预可显著恢复ATIC缺陷斑马鱼的肌肉功能，为代谢性肌病运动康复提供分子基础。

　　

嘌呤代谢紊乱与骨骼肌病理的关联机制一直是生命科学领域的未解之谜。作为嘌呤de novo合成的关键酶，ATIC（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰转移酶/IMP环化水解酶）的双功能活性维系着IMP合成与一碳代谢的平衡。临床观察发现，ATIC突变患者常伴随严重肌张力减退，但相关分子机制始终未被阐明。与此同时，作为抗癌和心血管疾病治疗的新靶点，ATIC抑制剂的肌肉毒性风险评估也缺乏系统研究。湖南师范大学心脏发育实验室的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，通过多模型联用的策略揭开了这一"代谢-肌肉"对话的黑箱。

研究团队采用CRISPR/Cas9构建斑马鱼atic^-/-模型，结合siRNA干扰的C2C12成肌细胞模型，通过透射电镜、Seahorse能量代谢分析、活性氧检测等技术，系统解析了ATIC缺失引发肌萎缩的级联反应。8周渐进式游泳训练干预则揭示了运动康复的潜在机制。

【Construction of Atic knockdown and knockout models】
斑马鱼atic^-/-模型表现出显著运动障碍，肌纤维横截面积减少37.2%。C2C12细胞中ATIC敲低导致AICAR异常积累至对照组的5.8倍，IMP合成完全中断。

【Mitochondrial dysfunction mediated by ATIC deficiency】
线粒体超微结构显示嵴断裂和空泡化，复合物I-V活性下降42.1-68.9%，ATP产量降低62.3%。伴随ROS爆发（增加3.5倍），激活FoxO3a介导的泛素-蛋白酶体系统，肌肉特异性E3连接酶MuRF1表达上调4.2倍。

【Exercise intervention rescues muscle atrophy】
8周渐进游泳训练使atic^-/-斑马鱼最大游泳速度恢复81.4%，PGC-1^α介导的线粒体生物合成增强，复合物IV表达量回升至野生型水平的76.3%，ROS清除酶SOD2活性提升2.1倍。

这项研究首次绘制出"ATIC缺失-AICAR蓄积-线粒体OXPHOS损伤-ROS爆发-肌萎缩"的完整病理轴，突破性地发现运动训练可通过激活PGC-1^α重建代谢稳态。不仅为嘌呤代谢药物的肌肉毒性预警提供生物标志物（AICAR/IMP比值），更开创性地确立了运动康复作为代谢性肌病的非药物干预策略。研究揭示的AICAR-AMPK-mTOR调控网络，为理解能量代谢与蛋白质降解的耦合机制提供了新范式。