BMP4通过促进CBP介导的S100A9乙酰化抑制NLRP3炎症小体激活改善角膜新生血管形成

为解决角膜新生血管(CoNV)治疗中副作用显著的问题，研究人员聚焦BMP4调控NLRP3炎症小体的新机制。研究发现BMP4通过上调CBP乙酰转移酶活性，促进S100A9第59位赖氨酸乙酰化，从而阻断NLRP3炎症小体激活通路，显著抑制大鼠模型中的病理性血管增生。该研究为CoNV的靶向治疗提供了表观遗传学干预新策略。

　　

透明角膜的血管化是致盲性眼病的重要病理特征，全球每年约140万人因此视力受损。当前临床使用的抗血管内皮生长因子(VEGF)药物和糖皮质激素存在角膜瘢痕、青光眼等严重副作用。吉林大学基础医学院的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，揭示了骨形态发生蛋白4(BMP4)通过表观遗传调控改善角膜新生血管(CoNV)的创新机制。

研究采用缝线诱导的大鼠CoNV模型，通过蛋白质组学和乙酰化修饰组学分析，结合免疫荧光染色、Western blot等技术，系统评估了BMP4对血管增生和炎症小体活化的影响。

BMP4抑制NLRP3炎症小体激活和角膜新生血管

缝线刺激显著诱导角膜缘血管向透明区生长，而BMP4处理组血管入侵长度和面积减少53%。免疫检测显示BMP4显著降低NLRP3、ASC和caspase-1的蛋白表达，同时抑制炎症因子IL-1β和IL-18的成熟释放。

S100A9乙酰化修饰的关键作用

蛋白质组学发现缝线模型组S100A9表达升高2.1倍，但BMP4并未改变其表达量。乙酰化修饰组学揭示BMP4特异性促进S100A9第59位赖氨酸(K59)乙酰化，该位点突变实验证实乙酰化修饰可阻断S100A9与TLR4的结合，从而抑制NLRP3炎症小体组装。

CBP介导的表观遗传调控机制

BMP4通过上调CREB结合蛋白(CBP)表达促进S100A9乙酰化。当使用CBP抑制剂A-485时，BMP4的抗血管生成和抗炎效应被完全抵消，血管密度回升至模型组水平。

该研究首次阐明BMP4-CBP-S100A9乙酰化轴通过调控NLRP3炎症小体抑制CoNV的分子机制，为开发靶向蛋白质乙酰化修饰的角膜疾病治疗方案提供了理论依据。Wenxin Zhang等研究者指出，这种表观遗传干预策略可避免传统疗法对VEGF通路的全面抑制，具有更好的组织特异性。未来需进一步探索S100A9乙酰化修饰在其它眼表炎症疾病中的应用价值。