综述：TWNK基因致病性变异与Perrault综合征

（编辑推荐）本综述系统阐述了由TWNK基因致病性变异导致的Perrault综合征（PS），该罕见常染色体隐性遗传病以感音神经性耳聋（SNHL）和女性卵巢功能障碍为核心特征，伴随显著临床异质性。文章聚焦线粒体DNA（mtDNA）解旋酶Twinkle的功能异常机制，探讨其通过影响mtDNA复制稳定性引发多系统病变的分子路径，为临床诊断、个体化治疗及遗传咨询提供理论依据。

　　

Abstract

Perrault综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以感音神经性耳聋（SNHL）和女性卵巢功能障碍为主要特征，常伴随神经系统等多系统异常。其临床异质性与TWNK基因致病性变异密切相关，该基因编码的线粒体DNA（mtDNA）解旋酶Twinkle在维持mtDNA稳定性中起核心作用。

Structure and function of Twinkle

TWNK基因定位于人类10号染色体，可编码含684个氨基酸的Twinkle（具解旋酶活性）和582个氨基酸的Twinky（缺乏解旋酶结构域CTD）。Twinkle定位于线粒体核苷类结构，其结构与噬菌体T7基因4引发酶/解旋酶高度相似，通过形成六聚体环调控mtDNA复制。

Molecular mechanisms of Twinkle pathogenic variants leading to disease

TWNK基因错义变异可破坏Twinkle连接区柔性，抑制六聚体环闭合或阻碍DNA结合，导致mtDNA复制停滞、缺失或拷贝数异常。由于不同组织mtDNA拷贝数差异，变异引发从单纯耳聋到多系统损害的连续表型谱，其中能量代谢敏感的神经系统症状尤为突出。

Clinical manifestations

患者表现为双侧SNHL（先天性/早发性进行性加重）和女性原发性卵巢功能不全（POI）。约50%病例伴神经系统异常，包括共济失调、周围神经病变及智力障碍。男性患者因缺乏性腺异常易漏诊。

Diagnosis

建议对疑似患者采用高通量测序结合mtDNA分析，重点筛查TWNK、HARS2等已知致病基因。需注意与Usher综合征等耳聋相关疾病鉴别，女性青春期延迟者应评估卵巢储备功能。

Treatment

目前以对症支持为主：SNHL患者需听力干预（助听器/人工耳蜗），POI患者采用激素替代治疗。辅酶Q₁₀等线粒体营养素可能改善能量代谢异常，但疗效需进一步验证。

Discussion and perspectives

TWNK变异致病的核心在于mtDNA复制紊乱引发的组织特异性能量危机。未来研究需建立基因型-表型关联模型，探索靶向修复mtDNA的动态干预策略，并完善产前诊断技术体系。