综述：肿瘤微环境中脂肪酸代谢重编程：机制解析与治疗前景

这篇综述系统阐述了线粒体相关内质网膜（MAMs）在结直肠癌（CRC）中的关键作用，揭示了其通过调控Ca2+稳态、脂质代谢、线粒体动力学和内质网应激（ER stress）等通路影响肿瘤进展的分子机制，并创新性提出以MAMs为靶点的治疗策略，为CRC精准治疗提供新思路。

　　

线粒体-内质网互作与结直肠癌的分子纽带

细胞器间的动态交流是维持生命活动的核心，而线粒体与内质网（ER）的交互平台——线粒体相关内质网膜（MAMs）正成为结直肠癌（CRC）研究的焦点。作为全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，CRC的进展与MAMs介导的代谢重编程密切相关。

线粒体、内质网与MAMs的结构基础

线粒体由外膜（OMM）、内膜（IMM）、膜间隙（IMS）和基质组成，是能量代谢与Ca²⁺调节的中枢。内质网则通过粗糙型（合成蛋白质）和光滑型（脂质代谢）区域形成网络，其与线粒体通过MAMs物理连接。这一特殊膜结构富含IP3R、VDAC、MFN2等蛋白，成为Ca²⁺传递、脂质转运和应激响应的指挥中心。

Ca²⁺信号：肿瘤细胞的生死开关

MAMs中的IP3R-GRP75-VDAC-MCU通路调控Ca²⁺流动，而CRC中该通路显著失调。例如，SERCA2过表达激活MAPK/Akt促癌通路，而SERCA3缺失导致Ca²⁺稳态失衡。天然化合物如白藜芦醇通过抑制SERCA诱导Ca²⁺超载，而α-hederin则激活IP3R触发类凋亡性死亡。更引人注目的是，p53在MAMs中直接调控SERCA泵，将Ca²⁺导入线粒体促凋亡，揭示抑癌基因的新战场。

脂质代谢重编程：能量与信号的共谋

MAMs是磷脂合成的关键场所，PS经PSS1/2合成后转运至线粒体转化为PE，再回ER甲基化为PC。CRC中ANKRD22协同E-Syt1加速脂质转运，而ACSL4过表达驱动肿瘤侵袭。有趣的是，大黄素通过靶向抑制ACSL4阻断该通路。胆固醇代谢同样关键——高胆固醇诱导CD8⁺ T细胞耗竭，而多不饱和脂肪酸则通过诱导线粒体途径凋亡展现抗癌潜力。

线粒体动力学：分裂与融合的博弈

DRP1介导的分裂和MFN2调控的融合在CRC中呈现对立效应。DRP1沉默导致线粒体过度延长并促凋亡，而MFN2低表达通过miR-17-5p诱发5-FU耐药。药物如RKI-1447破坏MAMs结构引发线粒体碎片化，而丁酸钠则通过调控DRP1阻滞细胞周期。线粒体自噬方面，PINK1/Parkin通路在CRC中表达下调，但萜类化合物如丹参酮IIA通过抑制该通路显著增强癌细胞凋亡。

内质网应激：双刃剑的精准调控

PERK-eIF2α-CHOP和IRE1-XBP1是UPR的核心通路。CRC中ATAD3A通过稳定BiP缓解ER应激促存活，而PGC-1α则通过增强氧化磷酸化抵抗5-FU毒性。植物活性成分展现出独特价值：猕猴桃三萜酸TEOA激活PERK通路诱导线粒体自噬，而泽漆素B通过Ca²⁺释放引发线粒体膜电位崩溃。

治疗前景：靶向MAMs的精准策略

当前研究正从三方面突破：一是开发特异性靶向肽如NAF-1^44-6选择性破坏癌细胞的MAMs；二是光激活探针THTTPy-PTSA通过级联放大ER应激诱导免疫原性死亡；三是调控CD8⁺ T细胞的MFN2增强抗肿瘤免疫。这些进展为克服传统化疗耐药提供了新范式。

随着冷冻电镜和超分辨成像技术的发展，MAMs的纳米级结构解析将加速靶点发现。未来需深入探索不同CRC亚型中MAMs的异质性，以及如何平衡治疗效应与正常细胞保护——这场关于细胞器对话的精密调控，正在改写结直肠癌的治疗格局。