综述：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的耐药性

这篇综述系统阐述了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在临床治疗中的耐药机制，重点分析了共价抑制剂（如伊布替尼）和非共价抑制剂（如匹妥布鲁替尼）的耐药突变谱差异，并探讨了BTK降解剂等新兴疗法的应用前景。文章强调BTK C481S突变是共价抑制剂的主要耐药机制，而T474X/L528W等突变则多见于非共价抑制剂耐药，为个体化治疗策略提供了分子基础。

　　

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Key points

• 共价BTK抑制剂治疗后最常见的耐药突变是BTK C481S，其次是PLCG2、BTK C481R/F/Y、T474I和L528W突变

• 匹妥布鲁替尼对C481S突变有效，但会筛选出T474X（最常见）和L528W等其他BTK突变

• BTK耐药常表现为多克隆性，不同亚克隆可能携带不同耐药突变

Ibrutinib resistance

作为首个共价BTK抑制剂，伊布替尼通过与BTK C481位点共价结合发挥作用，其原发性耐药罕见。但耐药机制研究显示，C481位点突变（尤其是C481S）会阻断药物结合，导致获得性耐药。值得注意的是，约80%的伊布替尼耐药患者可检出C481S突变，且该突变可通过敏感度达0.01%的数字化PCR技术早期监测。

Pirtobrutinib resistance

非共价BTK抑制剂匹妥布鲁替尼对C481S突变有效，其临床试验显示既往接受过共价抑制剂治疗的患者中位无进展生存期（PFS）达19个月。但研究发现，该药会筛选出不同于共价抑制剂的突变谱：T474X突变占50%（包括T474I/M/S），L528W占25%，这些突变通过变构机制影响药物结合。有趣的是，约30%的耐药病例同时存在多个亚克隆突变。

Resistance to second-generation covalent inhibitors

第二代共价抑制剂阿卡替尼和泽布替尼的耐药机制与伊布替尼相似，主要涉及C481S突变。体外实验显示，泽布替尼对T474I突变保留部分活性，而阿卡替尼对L528W突变有效，这提示不同抑制剂可能存在"交叉敏感"现象。临床数据显示，阿卡替尼耐药患者中C481S突变检出率达83%。

Bruton tyrosine kinase degraders

BTK降解剂（如NX-5948和BGB-16673）通过连接BTK结合域与E3连接酶配体，诱导BTK蛋白降解。早期临床试验显示，在共价抑制剂、BCL-2抑制剂甚至匹妥布鲁替尼经治患者中仍能达到76%-78%的缓解率。特别值得注意的是，这类药物对C481S/T474I/L528W等常见突变均显示活性，可能克服现有抑制剂的耐药局限。

Future directions

突变谱差异提示个体化序贯治疗的可能性：例如匹妥布鲁替尼耐药后若C481S突变消失，可考虑重新使用共价抑制剂。实验数据显示，阿卡替尼对L528W、泽布替尼对T474I分别具有抑制活性。此外，联合靶向BCL-2或免疫调节剂可能延缓耐药发生。

Clinics care points

• 共价BTK抑制剂的耐药随治疗时间累积，且与C481S突变密切相关

• 不同共价抑制剂间存在交叉耐药，不应序贯使用

• 匹妥布鲁替尼对共价抑制剂耐药患者有效，但会引发新的突变谱

• BTK降解剂有望成为克服耐药的新选择