基于质量源于设计(QbD)的丙酸氯倍他索脂质体水凝胶连续生产工艺开发与评价

本研究针对传统批次生产纳米载药系统的局限性，采用质量源于设计(QbD)理念开发丙酸氯倍他索脂质体(CPLs)连续生产工艺，通过D-最优实验设计确定关键参数，成功制备粒径102.4±0.4 nm、包封率80.1±0.2%的CPLs，并实现脂质体水凝胶(CPLGs)的连续化生产。该研究为纳米载药半固体制剂的端到端连续生产提供了技术范本。

　　

皮肤疾病影响着全球近三分之一人口，其中炎症性皮肤病(ISC)如特应性皮炎、银屑病等给患者带来巨大负担。作为一线治疗药物，超强效糖皮质激素丙酸氯倍他索(CP)虽疗效显著，但存在皮肤萎缩、库欣综合征等副作用风险。传统剂型因皮肤屏障限制导致渗透性差，而纳米载药系统虽能改善药物递送，其规模化生产仍依赖高成本的批次工艺。面对全球每年150-500亿美元的外用药物市场需求和4-9%的年增长率，开发连续化生产(CM)技术成为行业迫切需求。

比利时根特大学(Department of Pharmaceutics, Ghent University)的研究团队创新性地将质量源于设计(QbD)框架应用于CP脂质体水凝胶的连续化开发。通过D-最优实验设计优化出粒径102.4±0.4 nm、多分散指数(PDI)0.24±0.01的CP脂质体(CPLs)，包封率达80.1±0.2%。采用串联混合单元的CM系统，在500-1500 rpm均质速度下成功实现CP脂质体凝胶(CPLGs)的连续生产。流变学测试显示，相较于市售CP凝胶(0.05%)，CPLGs具有更高的黏度和机械稳定性。

关键技术包括：(1)基于失效模式效应分析(FMEA)确定临界质量属性(CMA)和工艺参数(CPP)；(2)四因素三水平D-最优实验设计建立设计空间；(3)动态光散射(DLS)表征脂质体粒径；(4)串联混合单元的连续化生产线构建；(5)旋转流变仪评估凝胶性能。

【QTPP与CQAs确定】通过文献分析确定CPLs的质量目标概况(QTPP)，将包封浓度、包封效率、粒径和PDI列为关键质量属性(CQAs)。

【实验设计与优化】采用D-最优设计筛选出最佳工艺：磷脂浓度2.5%、胆固醇比例30%、水化时间60分钟、超声时间5分钟，所得CPLs各项指标均符合预设标准。

【连续化生产验证】在三种均质速度下生产的CPLGs均保持pH 6.0，且脂质体CQAs未受工艺参数波动影响，证明工艺稳健性。

【性能对比研究】流变学分析表明，CPLGs在静态条件下具有更高黏度（较市售品提升42%），振荡测试显示其结构破坏抵抗力显著增强。

该研究首次证实串联混合单元CM系统在纳米载药半固体制剂生产的可行性，建立的QbD框架为纳米药物连续化生产提供标准化路径。所开发的CPLGs兼具改善皮肤渗透性和减少全身毒性的双重优势，其机械性能优化更利于临床给药。这些发现不仅推动外用纳米制剂从实验室走向产业化，也为实现"端到端"连续生产奠定技术基础，符合ICH Q13指南倡导的制药现代化方向。