新型变构口服TYK2抑制剂ESK-001在中重度斑块型银屑病患者中的剂量依赖性疗效与安全性：STRIDE II期临床试验结果

研究人员针对免疫介导疾病治疗需求，开展了一项关于新型变构口服TYK2（酪氨酸激酶2）抑制剂ESK-001的随机双盲II期研究（STRIDE）。该研究证实40 mg BID剂量组患者12周时PASI-75应答率达64%（p<0.0001），显著优于安慰剂组，且安全性良好，为银屑病靶向治疗提供了高选择性抑制剂临床证据。

　　

银屑病作为一种慢性炎症性皮肤病，全球患病率达2-3%，其中中重度斑块型银屑病患者面临传统治疗应答不足和系统性副作用等挑战。TYK2作为JAK-STAT（Janus激酶-信号转导和转录激活因子）通路关键成员，其变构抑制理论上可避免传统JAK抑制剂的血液学毒性，但临床亟需验证高选择性TYK2抑制剂的疗效安全性平衡。

STRIDE研究（NCT05600036）采用多中心随机双盲设计，将患者分为6组接受12周治疗（ESK-001 10 mg QD至40 mg BID或安慰剂）。通过PASI（银屑病面积和严重程度指数）评分、药物浓度监测和不良事件记录等指标评估，发现40 mg BID组64%患者达到PASI-75（银屑病面积和严重程度改善75%），显著优于安慰剂组（0%，p<0.0001），且各剂量组AE（不良事件）发生率与安慰剂相当。

【背景】研究基于ESK-001在健康志愿者I期研究中表现出的良好耐受性和持续靶点抑制特性，首次在患者群体验证其变构抑制机制临床价值。

【方法】采用剂量递增设计（10 mg QD至40 mg BID），主要终点为12周PASI-75应答率，次要终点包括安全性、药代动力学参数和靶点占有率。

【结果】40 mg BID组在第4周即显现疗效优势，12周时PASI-90（银屑病面积和严重程度改善90%）应答率达38%。药效学分析显示TYK2抑制程度与剂量呈正相关。

【局限性】16周观察期不足以评估长期安全性，各剂量组样本量较小（约20-30例）。

该研究证实ESK-001通过变构抑制实现TYK2高选择性阻断，其剂量依赖性疗效特征为III期临床试验设计提供依据。作为首个在银屑病患者中显示显著疗效的口服变构TYK2抑制剂，ESK-001有望填补现有靶向治疗与生物制剂之间的技术空白，论文发表于《Journal of the American Academy of Dermatology》。值得注意的是，2.6%的因AE停药率显著低于同类JAK抑制剂（约5-10%），提示变构机制可能改善治疗窗。