高脂饮食通过caspase 3/Gsdme依赖性焦亡及Srebp1 D444位点剪切诱发肠道炎症与脂毒性的新机制

本研究针对高脂饮食（HFD）诱发肠道炎症与脂毒性的机制难题，以黄颡鱼为模型，首次揭示氧化应激通过激活caspase 3/Gsdme依赖性焦亡通路，并介导Srebp1在D444位点的剪切，进而促进脂质代谢紊乱的关键机制，为代谢性疾病防治提供新靶点。

　　

研究背景
现代饮食中高脂摄入引发的代谢综合征已成为全球健康挑战，其中肠道作为脂质吸收和免疫防御的双重门户，其损伤机制尚未明确。既往研究显示高脂饮食（HFD）会导致肠道屏障破坏和炎症，但氧化应激、程序性细胞死亡（如焦亡）与脂质代谢紊乱之间的因果关系仍存在争议。更棘手的是，哺乳动物模型中发现的调控通路（如GSDM家族蛋白作用机制）在鱼类等低等脊椎动物中可能存在显著差异。黄颡鱼（Pelteobagrus fulvidraco）作为我国重要的淡水经济鱼种，其脂代谢异常敏感的特性为揭示进化保守机制提供了独特视角。

研究机构与方法
华中农业大学（Huazhong Agricultural University）的研究团队通过构建低、中、高脂饲料喂养的黄颡鱼模型，结合体外脂肪酸（FA）刺激的细胞实验，采用转录组分析、荧光报告基因检测（如Srebp1靶基因启动子活性）、位点突变（D444A）及氧化应激抑制剂（NAC）干预等技术，系统解析了HFD诱导肠道损伤的分子通路。

研究结果

1. 高脂饮食诱发脂代谢紊乱与肠道损伤
   HFD组显著上调脂肪酸转运蛋白（i-fabp、cd36）和脂合成关键酶（fas、acca、scd1）表达，伴随甘油三酯（TG）和非酯化脂肪酸（NEFA）积累，同时肠道紧密连接蛋白表达下降，证实脂毒性与屏障功能受损。

2. 氧化应激驱动焦亡与炎症
   FA刺激导致活性氧（ROS）爆发和丙二醛（MDA）升高，激活caspase 3/Gsdme依赖性焦亡通路，释放IL-1β等促炎因子。抗氧化剂NAC可逆转上述效应，证实氧化应激是焦亡的上游触发因素。

3. Srebp1剪切是脂代谢紊乱的核心事件
   质谱分析鉴定到Srebp1被caspase 3在D444位点剪切，产生的N端活性片段（Flag-N-Srebp1）显著增强fas、acca启动子活性。突变D444位点（D444A）则阻断剪切，证实该位点是调控脂合成的分子开关。

结论与意义
本研究首次在鱼类模型中阐明HFD通过"氧化应激→caspase 3/Gsdme焦亡→Srebp1剪切"级联反应诱发肠道炎症与脂毒性的完整通路（图示）。其中Srebp1 D444位点的发现为代谢性疾病提供了潜在治疗靶点，而鱼类特有的Gsdme保守性提示该通路可能在脊椎动物进化中具有广泛意义。论文发表于《The Journal of Nutritional Biochemistry》，为营养干预代谢紊乱提供了理论依据。