膳食黄酮类化合物靶向MRP1-NBD1的蛋白-配体相互作用计算机模拟研究：克服癌症多药耐药的新策略

本研究针对癌症多药耐药(MDR)这一临床难题，通过分子对接技术探究14种膳食黄酮类化合物与多药耐药相关蛋白1(MRP1)核苷酸结合域1(NBD1)的相互作用。研究发现芦丁(rutin)以最高结合亲和力(-10.1958)与SER686/689形成稳定氢键，槲皮素(taxifolin)和杨梅素(myricetin)等化合物也展现显著结合活性，为开发基于黄酮类骨架的MRP1抑制剂提供了重要结构依据。

　　

癌症治疗领域长期面临多药耐药(MDR)这一"顽固堡垒"，其中多药耐药相关蛋白1(MRP1/ABCC1)作为ATP结合盒(ABC)转运蛋白家族的重要成员，通过主动外排化疗药物导致治疗失败。这种膜蛋白由1531个氨基酸构成，具有两个核苷酸结合域(NBD1/NBD2)和三个跨膜结构域(TMD)，其中NBD1通过ATP水解为药物外排提供能量。尤其令人困扰的是，MRP1不仅能转运如阿霉素等P-糖蛋白(P-gp)底物，还可外排谷胱甘肽结合物等特殊物质，使其成为比P-gp更复杂的耐药机制。

面对这一挑战，来自安纳马莱大学化学系的研究团队另辟蹊径，将目光投向膳食中广泛存在的黄酮类化合物。这些天然多酚物质不仅具有抗癌、抗氧化等活性，更被发现能调控ABC转运蛋白功能。研究人员采用计算机模拟手段，首次系统考察14种黄酮类物质与MRP1-NBD1的相互作用特征，相关成果发表在《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》。

研究主要运用三大关键技术：首先从PDB数据库获取MRP1-NBD1晶体结构(PDB ID: 2CBZ)，通过Protparam分析确认其酸性特征；其次使用Schr?dinger公司的Glide v5.7软件进行超精密模式(GlideXP)分子对接；最后通过氢键分析和结合能计算评估相互作用强度。

【Protein preparation】

研究选用包含642-871氨基酸的MRP1-NBD1结构，去除非保守水分子后，采用标准蛋白预处理流程优化结构，为后续对接奠定基础。

【Results】

对接结果显示14种黄酮类化合物呈现差异结合特性：芦丁(rutin)以-10.1958的对接得分居首，与SER686/SER689形成关键氢键；槲皮素(taxifolin)和杨梅素(myricetin)分别通过SER686等残基实现稳定结合；而芹菜素(apigenin)等化合物则表现较弱相互作用。这种结合模式差异揭示了黄酮分子羟基数量和位置对结合力的决定性影响。

【Discussion】

该研究首次阐明黄酮类物质靶向MRP1能量供应域(NBD1)的分子机制，突破传统研究聚焦底物结合域(TMD)的局限。特别值得注意的是，C环3位羟基和B环邻二酚羟基被证实是增强结合的关键基团，这为设计新型MRP1抑制剂提供了明确的结构优化方向。

【Future directions】

尽管计算机模拟取得重要发现，但Khurshid Ahmad Padder强调仍需体外/体内实验验证，并建议探索黄酮类与化疗药物的协同效应。这项研究不仅为克服MDR提供了新思路，更展示了膳食成分在精准医学中的潜在价值——通过"以食为药"策略，或能开辟癌症治疗的新纪元。