胰腺癌患者血浆中纤维蛋白凝块形成、结构与溶解特性的研究揭示PAI-1在血栓形成中的关键作用

本研究针对胰腺癌(PC)患者高发的静脉血栓栓塞(VTE)问题，通过动力学浊度法、显微成像和蛋白定量技术，首次系统揭示了PC患者血浆中纤维蛋白凝块的结构特征与溶解机制。研究发现PC患者普遍存在高凝状态（纤维蛋白原浓度升高），而合并糖尿病/COVID-19的患者因PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂-1）水平异常导致纤溶功能障碍。该成果为开发靶向PAI-1的抗血栓疗法提供了理论依据，发表于《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》。

　　

胰腺癌作为恶性程度最高的肿瘤类型之一，其患者发生静脉血栓栓塞(VTE)的风险显著高于其他癌症，约20%的胰腺癌患者会遭遇血栓事件。这种并发症不仅严重影响患者生活质量，更会加剧医疗负担和死亡风险。尽管临床已知胰腺癌患者存在高凝状态(hypercoagulability)，但导致血栓形成的具体分子机制尚未完全阐明。更棘手的是，标准化疗药物如顺铂(cisplatin)会进一步加重凝血异常，而预防性抗凝治疗又可能增加肿瘤切除手术中的出血风险。这种临床困境凸显了深入解析胰腺癌相关血栓形成机制的迫切性。

Rutgers University的研究团队通过多学科方法系统研究了胰腺癌患者的凝血-纤溶平衡特征。他们发现胰腺癌患者的血浆表现出显著的高凝特性：凝血启动时间缩短（p<0.01），形成速率加快（p<0.01），这与纤维蛋白原(fibrinogen)浓度升高直接相关。更重要的是，研究首次明确糖尿病/COVID-19共病患者存在独特的纤溶异常——这些患者的纤溶时间延长50%以上，其根本机制是PAI-1水平异常升高（而非纤维蛋白网络结构改变）。通过向健康血浆中外源添加PAI-1的实验，研究人员成功复现了纤溶延迟现象，证实PAI-1是决定纤溶效率的关键分子开关。

研究采用四大关键技术：1）动力学浊度法追踪凝块形成/溶解过程（n=17患者 vs n=7健康对照）；2）共聚焦显微镜定量分析纤维蛋白网络孔隙率；3）扫描电镜测量纤维直径；4）ELISA检测凝血/纤溶相关蛋白（凝血酶、PAI-1、TAFI等）。所有实验均使用经伦理审查的临床样本，并通过标准化缓冲体系确保结果可比性。

主要研究发现包括：

胰腺癌患者具有改变的凝血和溶解特征

高凝状态表现为凝血滞后时间缩短（9.2±0.8 vs 12.5±1.1分钟，p<0.01）和形成速率加快（0.08±0.01 vs 0.05±0.01 ΔOD/min，p<0.01）。纤溶异常仅见于合并糖尿病（n=7）或COVID-19（n=2）的患者群体，其50%溶解时间延长至健康组的1.5倍。

胰腺癌对凝块结构影响有限

共聚焦显微镜显示患者组孔隙尺寸略小（5.2±0.3 vs 6.7±0.4μm，p<0.0001），但电镜证实纤维直径无差异（85.3±3.2 vs 82.1±2.9nm）。结构参数与纤溶效率无显著相关性，颠覆了"致密网络阻碍纤溶"的传统认知。

凝血/纤溶因子的调控改变

患者组纤维蛋白原浓度升高（4.1±0.3 vs 2.9±0.2 mg/mL），但凝血酶生成反而降低。关键发现是PAI-1在糖尿病/COVID-19亚组中异常升高（68.5±12.4 vs 15.2±3.1 ng/mL），且与PTT延长（r=0.72）和纤溶延迟（r=0.81）显著相关。

PAI-1单独延迟纤溶而不改变结构

外源添加PAI-1（50-300 ng/mL）使健康血浆的纤溶时间呈剂量依赖性延长（p<0.0001），但纤维面积占比保持稳定（18.3±1.2% vs 17.9±1.1%），确证其作用机制的专一性。

这项研究首次建立胰腺癌血栓形成的"双轨制"机制模型：所有患者因纤维蛋白原升高导致高凝状态，而特定亚群通过PAI-1过表达同时发生纤溶抑制。这一发现为临床风险分层提供了新思路——监测PAI-1水平可识别易发生难治性血栓的高危患者。更深远的意义在于，研究揭示了当前抗凝治疗的局限性：肝素(heparin)等药物虽能抑制凝血酶，但对PAI-1介导的纤溶障碍无效。这为开发新型PAI-1抑制剂（如曾进入临床前研究的tiplaxtinin）提供了强有力的理论依据，未来药物设计可兼顾抗凝和促纤溶双重功效。