新型SGLT2靶向近红外光学成像剂GlucoGlo的临床前评估：为早期肺腺癌精准手术导航

本研究针对早期肺腺癌（LUAD）术中定位难题，开发了靶向钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）的新型近红外（NIR）造影剂GlucoGlo。通过免疫组化证实SGLT2在I期LUAD中高表达，体外及小鼠模型验证了GlucoGlo的高亲和力（Kd=50.25 nM）和特异性（可被100倍剂量游离达格列净竞争抑制），其穿透深度（8.27 mm）与分辨率（FWHM=2.53 cm）媲美FDA已批准造影剂。该研究为早期肺癌精准切除提供了创新工具，发表于《Molecular Imaging and Biology》。

　　

肺癌作为全球癌症死亡的首要原因，早期诊断技术的进步使更多患者能在I期被发现，但术中定位直径小于1厘米的磨玻璃结节仍是胸外科医生的挑战。传统影像学难以实时导航，而现有荧光造影剂多针对晚期肿瘤标志物。这一困境背后，隐藏着一个关键科学问题：是否存在某种在癌前病变阶段就异常活跃的生物靶点？

宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究团队将目光投向了肿瘤代谢的"守门人"——钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）。这个通常只在肾脏表达的葡萄糖转运体，近期被发现可能是早期肺癌的"代谢开关"。研究人员开发出新型造影剂GlucoGlo，将SGLT2抑制剂达格列净与近红外染料结合，犹如给癌细胞装上了GPS定位器。

研究采用三阶段验证策略：首先通过44例临床样本免疫组化建立SGLT2表达谱，发现I期肺腺癌染色强度（2.08分）显著高于正常肺组织（0.66分）和II-III期肿瘤（1.48分）。接着在工程化改造的GlucoGlo分子上，证实其805/838 nm的光谱特性与临床常用吲哚菁绿（ICG）高度兼容。最令人振奋的是小鼠模型实验，注射0.05 mg/kg GlucoGlo 48小时后，肿瘤区域的信背比（SBR）达到2.23，而预注射竞争抑制剂组信号几乎消失。

关键技术包括：1）免疫组化定量44例人肺组织SGLT2表达；2）光谱分析比较GlucoGlo与ICG的光学特性；3）流式细胞术检测三种NSCLC细胞系（H1299/H1666/A549）的SGLT2表达梯度；4）竞争抑制实验验证特异性；5）裸鼠异种移植模型评估体内成像效果。

SGLT2在I期肺腺癌中的特异性表达

免疫组化揭示90%的I期样本呈现SGLT2阳性，其中66%为强染色（3+），而正常肺组织仅42%显示弱阳性。这种"早期高表达-晚期下调"的模式，与Warburg效应中代谢重编程的动态变化吻合。

GlucoGlo的光学性能突破

在1%脂质体模型中，GlucoGlo穿透深度达8.27 mm，分辨率（2.53 cm）显著优于叶酸靶向剂帕福拉西宁（2.95 cm）。其805 nm激发波长与现有手术成像设备完美匹配。

体外验证的分子特异性

H1299细胞实验显示，GlucoGlo结合曲线呈现典型饱和特性（K_d=50.25 nM）。当葡萄糖浓度超过生理值300倍时，荧光信号才开始衰减，证明其结合力远超天然底物。

活体成像的精准导航

移植瘤模型显示，GlucoGlo在肿瘤区域形成明显荧光热点（SBR=2.23），而预注射5 mg/kg达格列净可完全阻断信号（SBR=1.01），为术中实时鉴别癌组织提供可能。

这项研究开创性地将糖尿病药物靶点转化为癌症诊疗工具，其意义体现在三方面：首先，GlucoGlo填补了早期肺癌特异性造影剂的空白，使亚厘米病灶的精准切除成为可能；其次，SGLT2在癌前病变中的高表达提示其可能参与肿瘤起始，为肺癌发生机制研究提供新视角；最后，该技术可与现有PET探针（如Me-4-FDG）联用，构建"术前筛查-术中导航"的全流程解决方案。正如研究者Katherine Ortmeyer Welch在讨论部分指出，这种靶向代谢脆弱性的策略，或将成为下一代肿瘤精准医疗的重要突破口。