综述：体液无创生物标志物在阿尔茨海默病早期诊断中的应用

这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD）早期诊断的临床挑战，系统评述了唾液、泪液、尿液和鼻腔分泌物等非侵入性生物标志物的研究进展。文章强调，在缺乏病原学治疗手段的背景下，通过体液检测β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白等标志物，可为AD早期干预提供重要窗口，突破传统尸检确诊和复杂检测技术的局限。

　　

非侵入性生物标志物的研究价值
阿尔茨海默病（AD）的全球流行态势与病理机制研究的滞后形成尖锐矛盾。尸检确诊的金标准无法满足临床早期干预需求，而正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液检测存在成本高、创伤性等缺陷。这推动研究者将目光投向唾液等易获取体液中的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、磷酸化tau（p-tau）等分子标志物。

唾液标志物的突破性发现
最新研究表明，唾液外泌体携带的神经元特异性标志物如L1细胞黏附分子（L1CAM）可反映脑内病理变化。通过质谱分析发现，AD患者唾液Aβ寡聚体水平较健康对照组升高2.3倍（p<0.01），其诊断灵敏度达82%。值得注意的是，唾液α-突触核蛋白与tau-181的组合检测可使诊断特异性提升至89%。

泪液生物标志物的独特优势
泪液蛋白组学分析揭示了乳铁蛋白（LF）与AD的相关性。采用表面增强拉曼光谱（SERS）技术检测时，AD患者泪液β-折叠结构含量显著增加，这与脑内淀粉样斑块沉积程度呈正相关（r=0.73）。特别有趣的是，泪液分泌量减少可能是AD前驱期的特征之一。

尿液与鼻腔分泌物的新视角
尿液神经丝轻链（NfL）检测展现出极佳的动态监测价值，其浓度变化与简易精神状态检查（MMSE）评分下降速率显著相关（p<0.05）。而鼻腔洗液中嗅球蛋白（OBP）的异常聚集，可能早于典型认知症状出现前7年即可被检出。

转化医学面临的挑战
尽管上述标志物展现潜力，但样本采集标准化（如唾液刺激方法）、检测阈值界定（如尿液NfL年龄校正曲线）、以及昼夜节律影响（泪液分泌的日间波动）等问题仍需解决。未来研究应着重建立多模态联合诊断模型，整合体液标志物与数字化认知评估工具。

结论
基于体液的AD诊断策略正从实验室走向临床验证阶段。特别是唾液外泌体miRNA谱与泪液代谢组的联合分析，可能成为下一代筛查工具的核心。这一领域的突破将彻底改变神经退行性疾病的防控格局，为"早诊早治"提供切实可行的技术路径。