新型吡唑并吡啶类似物通过抑制CXCR2/RAF/ERK通路成为潜在抗肝癌药物的发现

来自国内的研究人员针对肝癌治疗需求，设计合成6种吡唑并吡啶类似物E1-E6。其中化合物E5(IC50=9.41μM)展现出优于索拉非尼(IC50=10.06μM)的抗HepG2细胞增殖能力，并通过抑制CXCR2/RAF/ERK通路和MMP2表达实现促凋亡、抑制迁移等作用，为肝癌治疗提供新候选药物。

　　

科研人员发现吡唑并吡啶骨架(pyrazolopyridine)因其高效低毒的特性，展现出卓越的抗肿瘤潜力。通过骨架跃迁策略，团队经济高效地设计合成了6个新型类似物E1-E6。其中明星化合物E5在MTT实验中表现出惊人活性——其对HepG2细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)低至9.41μM，甚至优于临床用药索拉非尼(10.06μM)。划痕实验和transwell实验共同揭示，E5能以剂量和时间依赖性方式有效阻断肝癌细胞迁移。

深入机制研究发现，E5通过调控线粒体膜电位(JC-1染色证实)、降低Bcl-2蛋白表达并激活caspase 3来诱导细胞凋亡。Western blotting结果更揭示其独特作用机制：通过靶向抑制CXCR2受体，进而阻断RAF/ERK信号通路，同时降低基质金属蛋白酶2(MMP2)的表达。分子对接模拟显示E5与CXCR2蛋白具有极强的结合亲和力，完美验证了设计初衷。这项研究为开发靶向CXCR2/RAF/ERK通路的新型抗肝癌药物提供了重要线索。