鹅去氧胆酸(CDCA)通过多组学调控脂肪酸代谢与脂质稳态的机制研究及其在痤疮和前列腺癌中的治疗潜力

本研究针对脂质代谢紊乱相关疾病（如痤疮、脂溢性脱发和前列腺癌）的治疗需求，通过多组学技术揭示了鹅去氧胆酸(CDCA)调控脂肪酸代谢的关键机制。研究人员建立RM-1前列腺癌细胞和皮脂腺细胞模型，结合转录组学、蛋白质组学和靶向脂质组学分析，发现CDCA能显著抑制雄激素受体(AR)表达，下调SREBF1/FASN/FADS2等关键脂生成酶，并通过恢复线粒体膜电位(ΔΨm)和PPAR-γ信号通路维持脂质稳态。金仓鼠体内实验证实CDCA可减少皮脂积聚，为开发新型代谢疗法提供了理论依据。

　　

在现代医学中，脂质代谢紊乱如同一个潜伏的"代谢炸弹"，与多种疾病密切相关。从困扰青少年的痤疮到威胁中老年男性健康的前列腺癌，异常脂质堆积都在疾病发展中扮演关键角色。痤疮患者面部过度分泌的皮脂会堵塞毛孔，而前列腺癌细胞则依赖脂质重编程获取增殖能量。传统治疗方法往往治标不治本，迫切需要从代谢调控入手的新型治疗策略。

中国中医科学院实验研究中心的科研团队在《Lipids in Health and Disease》发表的研究，将目光投向了传统中药熊胆的主要活性成分——鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid, CDCA)。这项研究创新性地采用多组学联用策略，通过建立RM-1小鼠前列腺癌细胞和原代皮脂腺细胞的脂质过积累模型，结合金仓鼠体内实验，系统揭示了CDCA调控脂质代谢的分子机制。

研究主要运用了四种关键技术：细胞活力检测(CCK-8法)确定药物安全浓度；尼罗红染色定量分析脂滴积累；JC-10探针检测线粒体膜电位变化；以及整合转录组测序(RNA-Seq)、深度数据非依赖采集(DIA)蛋白质组学和靶向脂肪酸代谢组学的多组学分析策略。

CDCA显著抑制脂质积累并调节线粒体功能

在RM-1细胞中，CDCA展现出惊人的效力——其半数抑制浓度(IC₁₀)低至0.05μmol/L，比同类化合物熊去氧胆酸(UDCA)强52倍。通过尼罗红染色观察到，CDCA能有效逆转亚油酸(LA)诱导的脂滴堆积。更引人注目的是，JC-10染色显示CDCA可调节异常的线粒体膜电位(ΔΨm)，暗示其通过能量代谢途径影响脂质稳态。

多组学揭示CDCA的双向调控机制

转录组分析发现CDCA处理导致72个基因上调和57个基因下调，这些差异基因显著富集于脂肪酸代谢和能量相关通路。KEGG分析显示，CDCA同时抑制脂肪酸合成通路(SREBF1/ACC/FASN)和激活β-氧化相关基因(ACADVL/HSD17B4)，形成独特的"双向调控"模式。蛋白质组数据进一步证实CDCA影响线粒体ATP合成和PPAR-γ信号网络。

打破"雄激素-脂质"恶性循环

在二氢睾酮(DHT)刺激的RM-1细胞中，CDCA表现出双重抑制作用：既降低雄激素受体(AR)表达，又减少脂质蓄积。这种"一箭双雕"的效应在原发性皮脂腺细胞中得到验证，为治疗雄激素相关的痤疮和脂溢性脱发提供了新思路。

金仓鼠实验验证治疗潜力

体内实验显示，CDCA皮下注射可显著减少金仓鼠皮脂腺区域的脂质沉积，且不破坏腺体结构。免疫荧光证实CDCA能降低皮脂腺周边细胞增殖标志物Ki67的表达，同时下调PPAR-γ——这一发现将实验室发现推向临床应用。

这项研究的突破性在于首次系统阐明了CDCA跨组织调控脂质代谢的多维机制：从分子水平的AR/PPAR-γ调控，到细胞器层面的线粒体功能调节，再到整体皮脂腺稳态的维持。特别值得注意的是，CDCA能优化脂肪酸组成——增加亚油酸等抗炎脂肪酸，减少棕榈酸等促炎成分，这种"质"与"量"的双重调控为其治疗代谢性疾病提供了独特优势。

从转化医学角度看，该研究为开发新型代谢调节药物指明了方向。CDCA作为已获临床批准的药物，其重新定位(repositioning)用于痤疮等皮肤疾病具有明显开发优势。未来研究可进一步探索CDCA纳米制剂增强皮肤递送效率，或与其他代谢调节剂联用实现协同效应。这项源自传统中药的现代研究，完美诠释了"古为今用"的创新理念，为代谢性疾病的治疗开辟了新途径。