BBOX1基因罕见有害突变增加神经性厌食症风险：揭示脂肪酸代谢障碍与进食行为异常的分子机制

本研究针对神经性厌食症(AN)患者对高脂食物的特异性回避现象，通过全外显子测序(WES)技术开展BBOX1基因突变分析。研究发现6.6%的AN患者携带BBOX1基因罕见有害突变(OR=2.86)，显著高于gnomAD数据库预期值(2.4%)。该基因编码的左旋肉碱(L-carnitine)合成酶功能缺陷可能导致长链脂肪酸β-氧化障碍，为AN的精准分型及肉碱补充疗法提供了分子依据。

　　

在追求"以瘦为美"的现代社会，神经性厌食症(Anorexia Nervosa, AN)已成为致死率最高的精神疾病之一。患者表现出对高脂食物的病态恐惧和极端限制行为，但令人困惑的是，这些个体往往同时伴有异常的脂肪代谢特征。究竟是营养不良导致了代谢紊乱，还是先天性的代谢缺陷诱发了异常进食行为？这个"鸡生蛋还是蛋生鸡"的问题长期困扰着研究人员。来自美国德克萨斯州普莱诺市精准精神病学中心(Precision Psychiatry, Plano, TX)的Michael Lutter团队在《Journal of Eating Disorders》发表的研究，为解开这个谜题提供了重要线索。

研究团队创新性地采用全外显子测序(WES)技术，对183例AN患者进行基因检测，重点分析脂肪酸代谢通路相关基因。通过严格的生物信息学分析流程，包括Burrows-Wheeler比对、Sambamba排序和ANNOVAR注释，结合gnomAD数据库的群体频率数据，系统评估了罕见(MAF<1%)有害(CADD>15)突变的疾病负担。样本主要来自具有家族史、难治性或伴代谢异常的特殊AN患者群体。

研究结果揭示三个关键发现：

【BBOX1基因突变特征】

在四姐妹共患AN的家系中首次发现11-27127338-G-A SNP，该突变导致BBOX1蛋白第350位精氨酸变为组氨酸(R350H)，可能影响邻近丝氨酸351的磷酸化修饰。后续在6.6%(12/183)患者中检测到6种BBOX1有害突变，包括Cys3Ser等5个新发现的错义突变，显著高于gnomAD数据库的预期频率(2.4%)。这些突变均发生在锌离子结合域等关键功能区域，

【肉碱通路整体分析】

虽然CPT1A、CPT2等其他肉碱转运相关基因也观察到突变频率升高(OR 1.17-1.76)，但经Bonferroni校正后仅BBOX1达到统计学显著性。这提示BBOX1可能是肉碱合成通路中最关键的AN风险基因。

【临床转化意义】

日本学者此前报道16%的AN患者存在肉碱缺乏，结合本研究发现的BBOX1突变可能导致内源性合成障碍，共同支持"肉碱-脂肪酸代谢异常"假说。动物实验证据显示，下丘脑肉碱水平直接影响进食行为，为机制解释提供了依据。

这项研究开创性地建立了BBOX1突变-肉碱合成障碍-长链脂肪酸代谢异常-进食行为失调的致病链条。其重要意义在于：①为AN的分子分型提供了首个可操作的遗传标记；②揭示了营养代谢与精神行为的交互机制；③为个体化治疗指明方向——携带BBOX1突变的AN患者可能受益于肉碱补充疗法。研究也存在样本性别/种族偏倚、未直接检测肉碱水平等局限，未来需要扩大人群验证和功能研究。

该成果标志着"精准精神病学"理念在进食障碍领域的重要实践，为理解这种复杂疾病提供了新的代谢视角。正如作者强调，识别这6.6%的特殊患者群体，不仅有助于阐明AN异质性本质，更可能改变"一刀切"的传统治疗模式，最终改善临床预后。