肠道菌群-免疫细胞互作在鼻咽恶性肿瘤中的因果关联及机制研究：孟德尔随机化分析

本研究通过孟德尔随机化（MR）分析揭示了肠道菌群与免疫细胞在鼻咽恶性肿瘤（NPC）发生中的因果关联及中介机制。研究人员利用GWAS数据，鉴定出7种肠道菌群（如Candidatus Soleaferrea id.11350）和23种免疫细胞特征（如HLA DR++monocyte%leukocyte）与NPC风险显著相关，并首次发现HLA DR++单核细胞在菌群-NPC通路中起21.59%的中介作用。该研究为NPC的微生物-免疫联合干预提供了新靶点。

　　

鼻咽恶性肿瘤（NPC）作为头颈部罕见肿瘤，其发生与EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染、遗传易感性等因素密切相关，但现有风险因素仍无法完全解释其发病机制。近年来，肠道菌群失调与免疫微环境紊乱的关联研究为肿瘤防治提供了新思路，然而菌群-免疫-NPC的因果链条尚未明确。传统观察性研究易受混杂因素干扰，而随机对照试验（RCT）成本高昂。在此背景下，广西医学科学院肿瘤研究中心（Research Center of Oncology, Guangxi Academy of Medical Sciences）的研究团队创新性采用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，通过分析21,266例欧洲人群的GWAS数据，揭示了微生物-免疫互作在NPC中的因果机制，相关成果发表于《AMB Express》。

研究团队整合三大关键技术：1）基于MiBioGen和IEU OpenGWAS的211种肠道菌群及731种免疫细胞GWAS数据；2）两样本MR与多变量MR（MVMR）联用，校正遗传工具变量（IVs）的弱工具偏倚；3）中介MR量化免疫细胞的中介效应。通过F统计量>10的严格筛选，最终纳入2,686个菌群相关SNP和17,923个免疫细胞相关SNP进行因果推断。

主要结果

1. 肠道菌群与NPC的因果关联

   通过逆方差加权法（IVW）发现4种风险菌群（如Butyricimonas id.945，OR=5.07）和3种保护性菌群（如Candidatus Soleaferrea id.11350，OR=0.27）。

   

2. 免疫细胞的中介作用

   MVMR显示HLA DR⁺⁺monocyte%leukocyte（OR=0.28）完全介导了Candidatus Soleaferrea的保护效应，中介比例达21.59%。

   

3. 菌群-免疫互作网络

   Slackia id.825通过上调CX3CR1⁺ CD14^-CD16⁺单核细胞促进NPC风险，而Cyanobacteria id.1500则通过HLA DR⁺⁺单核细胞发挥保护作用。

   

结论与意义

该研究首次构建了"菌群-免疫-NPC"的因果链条，突破传统观察性研究的局限性。Candidatus Soleaferrea通过调控HLA DR⁺⁺单核细胞亚群降低NPC风险的发现，为开发益生菌-免疫检查点抑制剂联合疗法提供了理论依据。值得注意的是，菌群与免疫细胞的因果效应存在癌症类型特异性，如HLA DR⁺⁺单核细胞在结直肠癌中呈风险效应，提示未来需开展种族分层和性别特异性MR验证。研究成果为NPC的精准防治开辟了微生物组-免疫微环境联合干预的新范式。