PegIFN-α2a联合siRNA JNJ-73763989治疗慢性乙型肝炎的II期临床研究：PENGUIN试验揭示HBsAg显著降低但功能性治愈率有限

为解决慢性乙型肝炎(CHB)功能性治愈率低的临床难题，研究人员开展了一项II期PENGUIN试验，评估PegIFN-α2a联合siRNA JNJ-3989±CAM-E药物bersacapavir的疗效。结果显示64.6%患者实现HBsAg≥2log10IU/mL降低，但仅1例达到功能性治愈，证实PegIFN-α2a未能显著提升疗效，为优化联合治疗方案提供重要循证依据。

　　

慢性乙型肝炎(CHB)影响着全球近3亿人，现有治疗手段如核苷(酸)类似物(NA)和聚乙二醇干扰素α(PegIFN-α)虽能抑制病毒复制，但功能性治愈(定义为停药后24周HBsAg<0.05 IU/mL)率不足5%。这一困境主要源于乙肝病毒(HBV)共价闭合环状DNA(cccDNA)的持久存在和宿主免疫应答受损。近年来，靶向HBV RNA的小干扰RNA(siRNA)和衣壳组装调节剂(CAM-E)等新型疗法崭露头角，但如何通过合理组合策略实现更高治愈率仍是重大挑战。

在此背景下，强生公司(Johnson & Johnson)的研究团队开展了II期PENGUIN研究，探索在病毒学抑制的CHB患者中，siRNA药物JNJ-73763989(JNJ-3989)联合PegIFN-α2a的治疗潜力。这项开放标签单臂试验纳入48例HBeAg阳性/阴性患者，先接受24周JNJ-3989±bersacapavir(JNJ-56136379)治疗，后12周加用PegIFN-α2a。论文发表在《JHEP Reports》，为联合免疫调节策略提供了关键临床证据。

研究采用多中心设计，通过定量PCR检测HBV DNA、化学发光法测定HBsAg/HBeAg水平，并运用非房室模型分析药代动力学参数。主要终点为24周时HBsAg较基线下降≥2log₁₀IU/mL的患者比例，次要终点包括NA停药标准符合率、安全性等。

患者特征显示：77.1%为HBeAg阴性，平均基线HBsAg 3.3log₁₀IU/mL。疗效结果方面，64.6%患者达到主要终点，平均HBsAg最大降幅达2.18log₁₀IU/mL，但停药后迅速反弹。值得注意的是：

• 仅1例(2.1%)实现功能性治愈并维持至随访48周

• 31.3%患者符合NA停药标准，其中73.3%维持停药状态

• PegIFN-α2a使JNJ-3989血药浓度降低26-32%，但机制未明

安全性数据显示：79.2%患者出现治疗相关不良事件，主要为PegIFN-α2a已知副作用如血液学异常(29.2%)和ALT升高(8.3%)，无死亡病例。

讨论部分指出，尽管该方案使大多数患者获得显著HBsAg降低，但PegIFN-α2a的加入未能如预期增强疗效。这可能与治疗时机和持续时间有关——REEF-IT研究在未经治患者中采用更长JNJ-3989预处理后加用PegIFN-α2a，观察到更高HBsAg清除率(约20%)。研究同时揭示，HBsAg降低程度与基线HBeAg状态无关，且停药后病毒反弹模式提示需要更持久的免疫控制。

这项研究的重要意义在于：首次证实siRNA联合PegIFN-α2a在经治CHB患者中的安全性和有限疗效，为后续优化联合策略（如延长治疗周期、调整给药时序或整合其他免疫调节剂）奠定基础。作者建议未来研究应聚焦治疗初治患者和HBeAg阳性人群，并探索与治疗性疫苗等新组合的可能性，以突破功能性治愈瓶颈。