靶向IL-13单抗Lebrikizumab通过快速降低炎症生物标志物改善中重度特应性皮炎临床疗效的机制研究

本研究针对中重度特应性皮炎(AD)患者开展IL-13单抗Lebrikizumab的疗效机制探索。研究人员通过ADvocate1/2三期临床试验，发现该药物能显著降低CCL13/17/22、periostin等2型炎症标志物，其水平变化与EASI、IGA评分改善呈正相关。首次证实CCL26可作为Lebrikizumab药效标志物，为AD精准治疗提供新依据。

　　

特应性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)作为最常见的慢性炎症性皮肤病，全球成人患病率达2%-7%。这种"皮肤上的哮喘"不仅表现为顽固的红疹和剧痒，更伴随着皮肤屏障功能障碍和免疫系统紊乱。当前临床面临两大难题：一是传统治疗对中重度患者效果有限，二是IL-4/IL-13双靶点药物可能带来过度免疫抑制风险。来自西奈山伊坎医学院(Department of Dermatology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的Emma Guttman-Yassky团队发现，IL-13在AD发病机制中扮演核心角色——它既能抑制皮肤屏障蛋白生成，又能降低感觉神经元瘙痒阈值，还能招募更多免疫细胞形成炎症恶性循环。

为验证靶向IL-13单一通路的治疗潜力，研究人员设计了两项52周随机双盲对照试验(ADvocate1/2)。采用多组学联用策略：通过MSD S-PLEX检测血清IL-4/IL-5/IL-13水平，MSD V-PLEX分析CCL系列趋化因子，Olink? Explore 3072平台进行广谱蛋白质组学筛查，结合EASI、IGA等临床评分开展纵向关联分析。纳入108例中重度AD患者(基线EASI≥16)和30例健康对照，按2:1随机分组接受Lebrikizumab或安慰剂治疗。

基线特征揭示分子特征

通过对比健康人群发现，AD患者血清IL-13水平异常升高7倍，且与疾病严重程度正相关：IGA 4级患者IL-13达915.6 fg/mL，显著高于IGA 3级患者(283.6 fg/mL)。CCL22/MDC与EASI评分的相关性最强(r=0.48)，而IL-4仅在重度患者中轻微升高，提示IL-13才是核心驱动因子。

治疗反应呈现时序差异

Lebrikizumab给药4周即显著降低periostin、CCL13等标志物(p<0.05)，16周时CCL17/22等趋化因子降至健康对照水平。值得注意的是，IgE水平改善较慢，直至52周才出现统计学差异，反映不同生物标志物的代谢动力学差异。

发现新型药效标志物

蛋白质组学分析鉴定出CCL26作为关键药效标志物：治疗4周时其表达量下降1.56 log2FC(FDR q<0.01)，且与瘙痒评分改善显著相关(r=0.45)。基因富集分析显示，该药物能同步调节角质形成细胞和成纤维细胞相关通路，证实其具有"皮肤-系统"双重调控作用。

临床转化价值显著

这项研究首次系统阐释了IL-13单抗治疗AD的分子机制：通过特异性阻断IL-13而非IL-4，即可有效中断2型炎症循环。其中CCL26的发现为临床疗效监测提供新工具，而治疗38周后仍维持的持续缓解效应，提示Lebrikizumab可能诱导免疫记忆重塑。该成果发表于《Dermatology and Therapy》杂志，为AD精准治疗策略选择提供重要循证依据。