靶向核仁素的细胞毒性适配体：类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞清除新策略

针对难治性类风湿关节炎(D2T)中"少免疫"和"成纤维细胞富集"病理亚型对免疫抑制治疗抵抗的临床困境，研究人员开发了靶向核仁素(NCL)的细胞毒性适配体SAPT8。该32核苷酸适配体通过特异性结合成纤维样滑膜细胞(FLS)表面NCL，逆转p53/Bcl-2平衡诱导凋亡，在胶原诱导关节炎(CIA)模型中显著改善滑膜炎和关节破坏，为精准清除致病性FLS亚群提供了新型治疗工具。

　　

在类风湿关节炎(RA)治疗领域，约30%患者面临"难治性"困境——即便接受多种免疫抑制剂联合治疗，仍无法达到持续缓解。近年研究发现，这类患者滑膜组织中存在特殊的"少免疫"和"成纤维细胞富集"病理亚型，其致病核心在于一群具有关节破坏能力的成纤维样滑膜细胞(FLS)。这些细胞像"叛变的建筑工人"，不仅分泌大量基质金属蛋白酶(MMPs)侵蚀软骨，还通过表达RANKL(核因子κB受体活化因子配体)招募破骨细胞，成为关节不可逆损伤的罪魁祸首。

传统免疫抑制治疗对这些"顽固分子"束手无策，促使科学家寻找精准清除致病性FLS的新策略。研究人员另辟蹊径，从数万种DNA片段中筛选出能特异性结合FLS表面标志物的"分子导弹"——一种名为SAPT8的32核苷酸适配体。这种单链DNA分子像智能钥匙，不仅能精准识别FLS表面的核仁素(NCL)蛋白，还能触发细胞自杀程序。

研究团队开发的CSCT-SELEX(细胞特异性细胞毒性系统进化配体)技术是突破关键。该方法通过迭代筛选，从随机单链DNA文库中淘选出既能特异性结合RA-FLS又具细胞毒性的适配体。在胶原诱导关节炎(CIA)动物模型中，SAPT8治疗组展现出显著疗效：滑膜炎症评分降低40%，骨侵蚀面积减少62%。分子机制研究发现，SAPT8通过双重作用诱导FLS凋亡——一方面阻断NCL对p53 mRNA的翻译抑制，另一方面解除NCL对Bcl-2 mRNA的稳定作用，最终使促凋亡蛋白p53表达上调3.5倍，抗凋亡蛋白Bcl-2水平下降60%。

这项研究在三个方面具有里程碑意义：首先，首次证实NCL是调控FLS存活的关键靶点，其通过5'-UTR(5'非翻译区)和3'-UTR(3'非翻译区)双重调控p53/Bcl-2平衡；其次，开创性开发出兼具靶向性和细胞毒性的DNA适配体，突破传统抗体药物的分子量限制；第三，建立的CSCT-SELEX技术平台为发现其他疾病特异性适配体提供范式。相比失败的抗CDH11单抗和抗ITGA9疗法，SAPT8展现出更高靶向效率，且适配体分子量仅8kDa，不到抗体的1/20，更易穿透致密滑膜组织。

值得注意的是，虽然NCL在多种细胞均有表达，但SAPT8表现出令人惊讶的FLS特异性。单细胞测序数据显示，RA滑膜中THY1^- FLS亚群NCL表达量是正常对照的7.3倍，而免疫细胞几乎不表达膜结合型NCL。这种差异可能源于RA-FLS特殊的膜转位机制，为临床安全性提供保障。

该研究为D2T-RA患者带来新希望，但作者也指出需进一步优化适配体药代动力学。目前SAPT8半衰期仅2.3小时，未来可通过聚乙二醇(PEG)修饰或核苷酸甲基化延长作用时间。随着FAPα(成纤维细胞活化蛋白)PET等影像技术发展，精准评估FLS清除效果将成为可能。这项发表在《Arthritis Research》的研究，标志着RA治疗从免疫抑制迈向病理细胞精准清除的新纪元。