综述：尿道下裂的遗传易感性与发病机制

（编辑推荐）本综述系统阐述了尿道下裂（Hypospadias）的遗传学基础与分子机制，通过全基因组关联分析（GWAS）鉴定出多个新型遗传位点，揭示基因调控网络与环境互作在阴茎发育异常中的作用，为先天畸形研究提供重要线索。

　　

Abstract

尿道下裂作为男性新生儿常见的尿道开口位置异常，其发病机制涉及复杂的遗传与环境互作。最新大规模基因组研究（GWAS）在欧洲和北美人群中发现了多个显著关联的遗传变异位点，这些位点可能通过调控阴茎发育相关基因（如HOX基因家族）的表达或改变环境因素敏感性发挥作用。值得注意的是，多数风险变异呈现中低效应值（OR 1.2-1.5），提示多基因微效累加的特征。

Graphical Abstract

研究采用数据驱动策略整合基因表达谱与表观遗传标记，构建出包含WNT/β-catenin、雄激素受体（AR）信号等关键通路的调控网络。特别发现某些非编码变异可能通过改变增强子活性影响远端基因（如SHH）的时空表达模式。环境因素（如内分泌干扰物）与遗传背景的协同作用被证实可显著提高疾病外显率。

当前研究仍存在样本来源偏倚（主要基于高加索人群）等技术瓶颈，未来需结合单细胞测序与类器官模型等新技术，深入解析尿道板重塑过程中的分子事件。这些发现不仅为产前诊断提供潜在生物标志物，也为靶向干预策略开发奠定理论基础。