新生儿Citrin缺陷症(NICCD)的临床遗传学特征与中链甘油三酯(MCT)配方疗效研究

本研究针对新生儿Citrin缺陷症(NICCD)诊断标准不明确、基因型-表型关联不清等问题，通过15例分子确诊患者的回顾性分析，系统揭示了c.851_854del(52%)等SLC25A13变异谱与代谢特征，证实无乳糖MCT配方联合熊去氧胆酸可实现32天中位症状缓解，为个体化治疗提供循证依据。

　　

在新生儿代谢疾病领域，Citrin缺陷症(CD)犹如一个"代谢迷宫"，其最早期表现——新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)常导致患儿出现顽固性黄疸、肝肿大和氨基酸代谢紊乱。这种由SLC25A13基因突变引发的常染色体隐性遗传病，在东亚人群中发病率显著增高，但临床医生常面临诊断延迟、治疗方案不规范等挑战。更棘手的是，不同基因变异可能导致迥异的临床表现，从轻微胆汁淤积到急性肝衰竭不等，这种基因型-表型关联的"黑箱"亟待破解。

深圳市儿童医院的研究团队通过15例经分子确诊的NICCD患者队列研究，首次系统描绘了中国南方人群的临床-遗传学特征谱。研究发现，占突变总数52%的c.851_854del变异与最早发病(中位3天)和最严重胆汁淤积相关，而罕见的c.1399 C>T/c.1638_1660dup复合杂合突变则导致长达88天的症状持续期，显著长于队列中位值32天。这些发现发表于《BMC Gastroenterology》，为临床实践提供了重要循证依据。

研究采用四项关键技术方法：1)基于Illumina NovaSeq平台的全外显子测序检测SLC25A13突变；2)标准化临床数据采集系统记录生长参数和生化指标；3)高效液相色谱法分析血浆氨基酸谱；4)结构化随访方案评估无乳糖MCT配方(EléCare)联合熊去氧胆酸的疗效。

临床和生化特征

15例患者均表现黄疸(100%)和高氨血症(93.3%)，其中c.851_854del纯合子患者肝肿大发生率(60%)显著高于其他基因型。代谢特征显示，所有患者均存在瓜氨酸升高，93.3%伴甲硫氨酸增高，而苏氨酸/酪氨酸紊乱呈现基因型依赖性模式，如c.851_854del/c.615+5G>A携带者均出现苏氨酸异常。

遗传学分析

发现25个SLC25A13致病突变，包括新发错义变异c.762T>A(p.F254L)。c.851_854del在南方人群占比达86.7%，显著高于中国其他地区。ACMG分级显示76%变异为明确致病性，为遗传咨询提供依据。

治疗转归

所有患者接受治疗后均实现症状完全缓解，身高Z值从-1.0改善至0。值得注意的是，苏氨酸/丝氨酸比值>5的患儿恢复期延长2-3倍，提示该指标可作为预后预测因子。

这项研究首次揭示了中国南方NICCD患者独特的基因变异谱，证实c.851_854del是导致早发型重症病例的主要遗传因素。临床实践中，血浆苏氨酸/丝氨酸比值和特定氨基酸变化模式可作为基因型预判的"代谢指纹"。治疗方面，研究确立了无乳糖MCT配方联合熊去氧胆酸的标准化方案，使86.7%患者在1月内康复。这些发现不仅填补了亚洲人群NICCD研究空白，更为新生儿胆汁淤积的鉴别诊断提供了重要参考。未来需通过多中心研究验证罕见变异如c.1399 C>T的临床意义，并探索长期随访中生长发育迟滞的干预策略。