CAPZA2基因缺陷通过突触可塑性异常导致神经发育障碍的机制研究

本研究针对智力障碍（ID）患者中CAPZA2基因突变的致病机制，通过构建CAPZA2+/-和CAPZA2c.G776T/+小鼠模型，首次揭示CAPZA2缺陷通过破坏海马和前额叶皮层突触结构可塑性（包括树突棘密度异常、NMDA/AMPA受体失衡等），导致运动功能障碍、焦虑样行为及认知缺陷。该研究为神经发育障碍的病理机制提供了新靶点，发表于《Communications Biology》。

　　

智力障碍（Intellectual Disability, ID）影响着全球1-3%的人口，但约60%病例的遗传病因仍不明确。近年来，CAPZA2基因突变被报道与神经发育异常相关，但缺乏直接因果证据。这一基因编码的CapZ蛋白是肌动蛋白细胞骨架关键调控因子，在神经元形态发生和突触可塑性中起重要作用。临床病例显示，携带CAPZA2突变的患儿表现出运动迟缓、语言障碍和癫痫等症状，但分子机制仍是未解之谜。

为解决这一问题，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所的研究团队构建了两种基因编辑小鼠模型：CAPZA2杂合敲除（CAPZA2^+/-）和点突变（CAPZA2^c.G776T/+）小鼠。通过行为学测试、形态学分析和单细胞转录组测序等技术，首次证实CAPZA2缺陷会导致突触结构和功能异常，进而引发神经发育障碍表型。该研究发表于《Communications Biology》，为理解ID的发病机制提供了新视角。

研究主要采用以下关键技术：1）CRISPR/Cas9构建基因编辑小鼠模型；2）高尔基染色分析树突棘形态；3）单细胞RNA测序（snRNA-seq）解析海马细胞群转录组变化；4）行为学测试（包括Morris水迷宫、Y迷宫等）评估认知功能；5）Western blot和免疫荧光检测突触相关蛋白表达。

表达模式分析与基因编辑小鼠构建

通过免疫印迹和免疫荧光发现CAPZA2在胚胎期表达高峰后维持稳定水平，成年小鼠海马区表达显著。成功构建的CAPZA2^+/-小鼠海马区蛋白表达降至60%，而点突变模型呈现显性负效应。

行为学表型分析

两种模型均表现出：

• 运动协调障碍（旋转棒测试潜伏期缩短50%）

• 焦虑样行为（高架十字迷宫开放臂停留时间减少40%）

• 空间记忆缺陷（Morris水迷宫逃逸潜伏期延长2倍）

• 社交异常（三室社交测试无新奇偏好）

突触结构与分子异常

高尔基染色显示：

• 海马区树突棘密度增加30%，但成熟蘑菇型棘减少

• 前额叶皮层树突复杂度降低，GRIN2A表达下降而GRIN2B上升

  

单细胞转录组特征

snRNA-seq发现：

• 兴奋性神经元比例下降，抑制性神经元增加

• 差异基因富集于突触组织（如Dgki、Tiam1下调）和RNA剪接通路

讨论与意义

该研究首次证实：

1. CAPZA2单倍剂量不足通过破坏突触修剪（synaptic pruning）导致神经环路异常

2. 点突变c.G776T通过显性负效应干扰野生型蛋白功能

3. 海马与前额叶皮层的区域特异性损伤模式解释了认知与行为缺陷

这些发现不仅为CAPZA2相关ID的诊断提供分子标志物，也为基因治疗（如AAV载体递送）提供了理论依据。研究团队指出，未来需进一步探索CAPZA2调控微丝动态的具体机制，以及如何通过干预突触修剪改善临床症状。

值得注意的是，CAPZA2完全敲除会导致胚胎致死，提示该基因在发育中的不可替代性。这一特性使其成为神经发育研究的独特模型，也为理解肌动蛋白调控网络在脑疾病中的作用开辟了新途径。