基于人参多糖纳米胶束靶向调控巨噬细胞极化治疗类风湿性关节炎的JAK2-STAT3通路机制研究

本研究针对类风湿性关节炎(RA)中巨噬细胞极化失衡的核心问题，创新性地构建了叶酸修饰的人参多糖(PNP)纳米胶束(FA-PPI-Ms)，通过靶向递送三七皂苷I(PPI)和PNP，显著抑制JAK2/STAT3信号通路，促进M2型巨噬细胞极化，有效缓解关节炎症和骨破坏。该研究发表于《Journal of Nanobiotechnology》，为RA的靶向治疗提供了新型"药物-载体一体化"纳米策略。

　　

类风湿性关节炎(RA)作为一种慢性自身免疫性疾病，其核心病理特征是滑膜炎症和进行性关节破坏。尽管现有药物如生物制剂DMARDs能缓解症状，但长期使用存在系统性副作用和免疫调节特异性不足的瓶颈。近年来，巨噬细胞极化失衡被证实是RA发展的关键推手——促炎的M1型巨噬细胞过度激活会分泌TNF-α、IL-1β等炎症因子，而抗炎的M2型巨噬细胞功能受抑，这种失衡加速了关节损伤。如何精准调控巨噬细胞表型转换，成为RA治疗的新突破口。

辽宁中医药大学药学院的研究团队创新性地将传统中药活性成分与现代纳米技术相结合，设计出叶酸(FA)修饰的人参多糖(PNP)纳米胶束(FA-PPI-Ms)，通过靶向递送三七皂苷I(PPI)和PNP双重活性成分，成功实现了对巨噬细胞极化的精准调控。该研究发表于《Journal of Nanobiotechnology》，揭示了FA-PPI-Ms通过抑制JAK2/STAT3通路逆转M1/M2失衡的新机制。

研究采用三步关键技术：首先通过超滤法分级纯化不同分子量PNP(256-9549 Da)，筛选出3589 Da的PNP-2与脱氧胆酸(DC)偶联构建两亲性载体；其次利用薄膜水化法封装PPI，并通过叶酸受体(FRβ)介导的主动靶向增强炎症部位富集；最后通过胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型和LPS激活的RAW264.7细胞，系统评估体内外疗效及分子机制。

分子量优化与载体构建

研究发现3589 Da的PNP-2-DC胶束具有最优性能：粒径99.77 nm、PDI 0.1123、载药量93.65%，其临界胶束浓度(CMC)低至0.0294 mg/mL。FTIR和¹H NMR证实DC通过酯键成功修饰多糖羟基，而FA进一步修饰使胶束zeta电位从-3.40 mV降至-11.23 mV，显著提升稳定性。

靶向递送与炎症调控

FA-PPI-Ms通过FRβ介导的内吞作用，使活化巨噬细胞的摄取效率提升2.1倍。在LPS诱导的RAW264.7细胞中，FA-PPI-Ms使ROS水平降低68%，同时将TNF-α和IL-1β分别抑制至模型组的31%和28%，而抗炎因子TGF-β提升3.2倍。流式细胞术显示M1标志物CD86⁺细胞比例从54.7%降至22.1%，M2标志物CD206⁺细胞从18.3%增至49.6%。

体内治疗效果

在CIA大鼠模型中，FA-PPI-Ms治疗21天使关节肿胀度降低57%，关节炎评分从3.8降至1.2。Micro-CT显示骨密度(BMD)提升42%，骨小梁数量(Tb.N)增加1.8倍。组织学分析证实滑膜增生和软骨降解显著改善，Safranin O染色显示蛋白聚糖含量恢复至正常组的82%。

JAK2-STAT3通路机制

RNA-seq和Western blot证实FA-PPI-Ms使p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3磷酸化水平分别降低62%和58%。当使用JAK2抑制剂AG490时，FA-PPI-Ms对巨噬细胞极化的调控作用被完全阻断，证实该通路的核心地位。

这项研究首次构建了"药物-载体同源"的PNP纳米递送系统，通过多靶点协同作用——PPI抑制炎症、PNP调控免疫、FA实现精准靶向，为RA治疗提供了新思路。其创新性体现在：① 发现3589 Da的PNP最适合作纳米载体；② 证实JAK2/STAT3是巨噬细胞重编程的关键靶点；③ 实现"祛邪(抗炎)与扶正(免疫调节)"并举的中医药治疗理念。该策略不仅适用于RA，还可拓展至其他M1/M2失衡相关疾病，如动脉粥样硬化和纤维化疾病，具有重要的临床转化价值。