慢性乙型肝炎患者表面抗原动态变化及S基因突变机制：一例肝癌治疗背景下的病例研究

本研究报告了一例65岁男性慢性乙型肝炎患者在接受肝癌治疗过程中出现的HBsAg（乙型肝炎表面抗原）动态变化现象。研究人员通过长达3年的纵向监测，结合Sanger测序技术，发现患者HBsAg从阳性转为阴性后再次复阳，并鉴定出HBV（乙型肝炎病毒）S基因10个错义突变（包括N3S、R24K等）。该研究揭示了抗癌治疗背景下HBV的免疫逃逸机制，强调了对慢性HBV感染者进行HBV DNA监测和基因分析的重要性，为临床诊断提供了新视角。论文发表于《BMC Infectious Diseases》。

　　

乙型肝炎病毒（HBV）感染至今仍是全球公共卫生的重大挑战，尤其在乙肝高发的中国，约5%-8%人群为HBV携带者。尽管疫苗接种和抗病毒治疗取得进展，但临床上仍存在令人困惑的现象——部分患者血清中检测不到HBsAg（表面抗原阴性），却能在肝脏中检出HBV DNA（病毒DNA），这种情况被称为隐匿性HBV感染（OBI）。更复杂的是，某些患者在抗癌治疗过程中会出现HBsAg"消失-再现"的诡异波动，这给临床诊断和治疗带来了巨大挑战。

大连医科大学附属第一医院临床实验室的研究团队报道了一例特殊病例：一位有40年慢性HBV感染史的65岁男性肝癌患者，在接受多次肝动脉化疗栓塞（TACE）和靶向治疗（索拉非尼、瑞戈非尼）后，HBsAg水平逐渐下降至转阴，但两年后又神奇地复阳。令人惊讶的是，在HBsAg阴性期间，患者血液中仍能检测到1.45×10³ IU/mL的HBV DNA。通过Sanger测序，研究人员在HBV S基因区域发现了20个突变位点，其中10个导致氨基酸改变（如N3S、T46P等），这些突变可能改变了HBsAg的结构和抗原性，使其逃逸常规检测。

研究采用了多项关键技术：1）连续三年监测血清学标志物（HBsAg、HBV DNA等）和肝功能指标；2）使用Abbott ARCHITECT i2000SR和Roche cobas e 801系统进行HBV血清学检测；3）对患者血清样本进行Sanger测序和系统进化分析；4）通过NCBI蛋白BLAST比对确定病毒基因型和突变功能。

主要研究发现包括：

1. 动态血清学变化：患者HBsAg从初始1.89 IU/mL逐渐降至阴性，两年后复阳（0.12 IU/mL），期间HBV DNA持续阳性，呈现非典型OBI特征。

2. 基因突变特征：测序发现S区域10个错义突变，集中在抗原决定簇区域（如"α"决定簇124-147位），可能影响抗体识别。其中A168V是罕见的OBI相关突变。

3. 临床关联性：突变可能导致L蛋白在内质网蓄积，激活内质网应激通路，这与肝癌发生相关。患者在2024年7月出现急性肝衰竭（MELD评分36）。

4. 治疗影响：研究者推测TACE和靶向药物（如奥沙利铂）的免疫抑制作用可能促使病毒突变和再激活。

这项研究揭示了几个重要启示：首先，HBsAg阴性不能完全排除HBV活动性感染，尤其在免疫抑制患者中需结合HBV DNA检测。其次，S基因突变可使病毒逃逸免疫监视和常规检测，这解释了为何部分患者出现"假阴性"。最后，抗癌治疗可能加速HBV变异，提示临床需加强治疗期间的病毒监测。

该病例为理解HBV免疫逃逸机制提供了鲜活样本，突显了基因测序在疑难病例诊断中的价值。研究者建议：对HBsAg阴性但抗-HBc阳性的肝病患者，应开展S基因突变筛查；开发能识别变异株的新型检测试剂；并警惕抗癌治疗诱发的病毒再激活。这些发现为优化HBV诊疗策略提供了重要依据，尤其对肝癌合并HBV感染这一特殊人群具有重要临床意义。