DPYD基因未识别突变对直肠癌患者术后5-FU化疗的临床影响：野生型患者的潜在风险与疗效挑战

本研究针对直肠癌患者术后5-FU化疗中未被识别的DPYD基因突变（如HapB3）展开深入分析。研究人员通过回顾性队列研究，发现11.6%的DPYD*2A野生型患者携带HapB3变异，虽未增加毒性风险，却显著降低无病生存期（DFS）。该研究强调了DPYD全面基因检测和5-FU血药浓度监测（TDM）的重要性，为个体化化疗方案优化提供了关键证据。

　　

在直肠癌治疗领域，5-氟尿嘧啶（5-FU）作为化疗基石已应用数十年，但其疗效与毒性差异始终是临床难题。约0.2-0.5%患者甚至因严重毒性死亡，而传统DPYD*2A基因检测可能遗漏关键变异。这一"基因盲区"促使德国哥廷根大学医学中心（University Medical Center of the Georg August University）的研究团队展开探索，他们发现：即便通过常规筛查的"野生型"患者，仍可能隐藏着影响治疗结局的遗传风险。

这项发表于《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》的研究，对75例接受FOLFOX辅助化疗的直肠癌患者进行回顾性分析。通过标准化PCR技术检测DPYD2A、13、c.2846A>T及HapB3变异，结合101个月随访数据，揭示了未被充分认识的基因-疗效关联。

关键技术方法

研究团队利用冷冻血样进行DPYD多位点基因分型（含HapB3的c.1236G>A/c.1129-5923C>G），采用混合逻辑回归模型分析基因型与毒性关联，通过Kaplan-Meier和Cox回归评估DFS。所有患者均接受标准化FOLFOX方案（奥沙利铂+5-FU），剂量调整严格遵循NCI-CTC AE 3.0标准。

主要研究结果

1. 突变谱系特征

   在DPYD2A野生型队列中，11.6%（5/43）患者携带HapB3杂合突变（het_HapB3），而DPYD13和c.2846A>T均为野生型。

2. 剂量与毒性悖论

   het_HapB3组5-FU实际剂量仅为目标剂量的68.8%（WT组92.6%），但两组≥3级毒性发生率均为0.9%。逻辑回归显示HapB3状态（OR 12.55, p=0.044）和男性（OR 0.23, p=0.049）是剂量调整的独立预测因子。

3. 生存差异显著

   

   中位随访101个月时，het_HapB3患者复发率达60%（WT组13.6%），DFS显著缩短（p=0.010）。多变量分析提示HapB3携带者DFS降低风险增加3.774倍（p=0.057）。

结论与启示

这项研究首次揭示HapB3变异与直肠癌患者DFS的独立关联，挑战了"基因检测仅预测毒性"的传统认知。值得注意的是，5-FU剂量调整本身未影响总体DFS，暗示HapB3可能通过药代动力学外的机制（如肿瘤生物学）影响疗效。

该发现具有双重临床意义：一方面支持EMA推荐的扩展DPYD检测范围，另一方面凸显单纯基因指导剂量调整的局限性。如研究者P. Liersch等强调，未来需结合治疗药物监测（TDM）实现精准给药，这对提高局部进展期直肠癌（LARC）治疗窗至关重要。随着FOLFOX在全新辅助治疗（TNT）中的应用扩展，这种个体化策略将影响更广泛的患者群体。