Faecalibacterium prausnitzii通过宿主-微生物代谢物inecalcitol增强肠道IgA反应缓解结肠炎的作用机制

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)患者肠道菌群失衡的核心问题，聚焦抗炎菌Faecalibacterium prausnitzii(F. prausnitzii)的作用机制。通过多组学分析和基因敲除模型，首次揭示F. prausnitzii通过代谢物inecalcitol增强肠道IgA反应，重塑菌群平衡并缓解炎症，为UC治疗提供新靶点。论文发表于《BMC Medicine》。

　　

溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性复发性肠道炎症疾病，全球发病率持续攀升，给患者和社会带来沉重负担。这种疾病的典型特征是肠道菌群紊乱与免疫系统失调的恶性循环，其中抗炎菌Faecalibacterium prausnitzii(F. prausnitzii)的减少尤为显著。尽管既往研究提示该菌可能通过产生短链脂肪酸或抗炎蛋白缓解炎症，但其精确作用机制仍是未解之谜。更关键的是，如何通过调控宿主-菌群互作来恢复肠道免疫稳态，成为当前微生物疗法开发的瓶颈问题。

上海交通大学医学院附属上海第一人民医院消化内科的研究团队在《BMC Medicine》发表重要成果。通过整合转录组学、代谢组学和16S rRNA测序技术，结合IgA基因敲除小鼠和分泌型IgA(sIgA)耗竭模型，首次阐明F. prausnitzii通过微生物代谢物inecalcitol增强肠道IgA反应的全新机制。研究采用DSS诱导的小鼠结肠炎模型，通过灌胃给予F. prausnitzii干预；建立IgA基因敲除和pIgR中和抗体介导的sIgA耗竭模型；运用RNA-seq分析结肠组织基因表达谱；通过LC-MS/MS进行代谢组学分析；采用流式细胞术检测肠道免疫细胞亚群；并在15例UC患者中验证临床相关性。

F. prausnitzii维持DSS诱导结肠炎的肠道稳态

实验显示F. prausnitzii干预显著改善结肠缩短和组织损伤，降低髓过氧化物酶(MPO)活性和促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)表达，同时增强紧密连接蛋白(Claudin1、Occludin、ZO-1)表达。16S rRNA测序发现该菌可逆转结肠炎相关的致病菌(Enterococcus、Desulfovibrio等)增殖，促进有益菌Lachnospiraceae NK4A136_group的恢复。

F. prausnitzii增强肠道IgA反应

转录组分析揭示F. prausnitzii显著上调"肠道IgA产生免疫网络"通路，包括MHC II类基因和Aicda(激活诱导胞苷脱氨酶)等关键基因。ELISA和免疫荧光证实该菌干预使结肠IgA表达增加2.3倍。IgA基因敲除小鼠实验显示，缺失IgA会削弱F. prausnitzii的抗炎效果，证实IgA的核心作用。

sIgA介导菌群调控机制

通过pIgR(多聚免疫球蛋白受体)中和抗体耗竭sIgA后，F. prausnitzii对肠道菌群的调控作用显著减弱，特别是对Enterococcus等致病菌的抑制作用消失。粪便菌群移植(FMT)实验进一步证实，sIgA完整的供体菌群具有更好的治疗效果。

微生物代谢物inecalcitol的关键作用

代谢组学发现F. prausnitzii显著提升维生素D类似物inecalcitol水平，体外培养实验证实该菌可直接产生该物质。inecalcitol干预可模拟F. prausnitzii的效应，增加IgA⁺CD138⁺浆细胞数量，该作用依赖维生素D受体(VDR)信号。

临床相关性验证

在UC患者队列中，F. prausnitzii丰度与疾病活动度呈负相关(r=-0.831)，与结肠IgA表达正相关(r=0.879)。inecalcitol水平在缓解期患者中显著高于活动期，且与内镜Mayo评分显著负相关(r=-0.693)。

该研究首次阐明F. prausnitzii-inecalcitol-IgA轴在UC中的保护机制：F. prausnitzii通过产生inecalcitol激活VDR信号，促进B细胞分化为IgA⁺浆细胞，增强sIgA分泌；sIgA进而选择性抑制致病菌增殖，维持菌群平衡。这一发现不仅解释了F. prausnitzii作为益生菌的作用基础，更提出了"微生物代谢物-免疫调节-菌群稳态"的精准干预策略，为开发基于inecalcitol的UC靶向治疗奠定理论基础。研究采用的sIgA耗竭模型和FMT验证体系，也为评估菌群疗法的免疫机制提供了范式。