IL13RA2缺失通过增强AKT和NF-κB信号通路促进三阴性乳腺癌转移性肿瘤生长的机制研究

研究人员针对三阴性乳腺癌(TNBC)患者预后差、脑转移率高且治疗困难的临床难题，通过CRISPR基因编辑技术构建IL13RA2敲除模型，发现IL13RA2缺失会通过激活AKT和NF-κB信号通路增强肿瘤细胞存活与转移能力。该研究颠覆了传统认知，揭示IL13RA2在TNBC中具有抑癌作用，为脑转移患者提供了AKT抑制剂治疗的新思路，对临床治疗策略选择具有重要指导意义。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，成为乳腺癌中最具侵袭性的亚型。高达40%的TNBC患者会发生脑转移，而现有治疗手段效果有限且伴随神经认知副作用。在这一临床困境中，白细胞介素13受体α2(IL13RA2)因其在多种肿瘤中的异常表达备受关注，但其在TNBC中的功能存在争议——既有研究显示其促进肿瘤进展，也有证据表明其高表达与患者良好预后相关。范德比尔特大学(Vanderbilt University)的研究团队通过系统性研究，揭示了IL13RA2在TNBC转移过程中的独特作用机制，相关成果发表在《Clinical and Experimental Metastasis》期刊。

研究采用CRISPR-Cas9技术构建IL13RA2敲除的脑转移倾向型MDA231BrM2细胞系和鼠源4T1细胞系，通过流式细胞术、Western blot和qPCR验证敲除效率。利用RNA测序(RNA-Seq)分析差异表达基因，并通过细胞周期分析、克隆形成实验和动物模型（心内注射诱导脑转移）评估表型变化。临床相关性分析结合了公共数据库(KM Plotter和MBCProject)的患者生存数据。

IL13RA2在脑转移倾向型TNBC细胞中高表达

研究发现脑转移倾向的MDA231BrM2细胞IL13RA2表达显著高于亲本MDA-MB-231细胞，而鼠源4T1细胞在IL4/IL13刺激下可诱导Il13ra2表达。成功构建的敲除细胞系显示：人类模型中IL13RA2蛋白完全缺失，而鼠模型转录水平下降>90%。

IL13RA2缺失增强肿瘤细胞生存优势

敲除细胞表现出S期和G2/M期比例增加（人类模型升高15%，鼠模型无差异），凋亡率显著降低（人类模型降低40%，鼠模型降低25%）。克隆形成实验显示4T1-ΔIl13ra2形成更多（增加2倍）且更大的集落。

IL13RA2缺陷促进体内转移进展

心内注射模型显示，MDA231BrM2-ΔIL13RA2组小鼠体重减轻更显著（终点差异达8%），脑转移负荷增加3倍（通过ALU序列检测），肿瘤面积扩大2倍。免疫组化显示转移灶中凋亡标志物cleaved caspase-3减少50%，但增殖标志物phospho-histone H3无变化。临床数据分析表明，IL13RA2高表达的基底样乳腺癌患者总生存期更长（HR=0.65），且初诊脑转移患者IL13RA2水平显著低于无脑转移者。

AKT和NF-κB信号通路异常激活

RNA-Seq分析发现FOXO、PI3K-AKT和NF-κB通路富集。Western blot证实敲除细胞基础p-AKT水平升高（人类模型增加2倍，鼠模型增加1.5倍），且4T1-ΔIl13ra2对IL4/IL13诱导的p-Akt响应增强。NF-κB通路在人类模型表现为p-p65基础水平升高30%，而鼠模型表现为刺激后响应增强。

靶向通路抑制揭示治疗潜力

AKT抑制剂ipatasertib使敲除细胞G1期阻滞更显著（较对照组多20%），NF-κB抑制剂BMS-345541也有类似效果。克隆形成实验显示4T1-ΔIl13ra2对ipatasertib敏感性增加3倍，提示AKT抑制剂对IL13RA2低表达肿瘤可能具有特异性疗效。

这项研究首次阐明IL13RA2在TNBC转移中的双重角色：虽然其高表达与脑转移倾向相关，但受体本身却通过抑制AKT/NF-κB信号发挥抑癌作用。这一发现对临床实践具有重要启示：针对IL13RA2的靶向治疗可能适得其反，而AKT抑制剂则可能成为IL13RA2低表达TNBC患者的有效选择。研究还建立了表型更显著的脑转移模型，为后续机制研究提供了理想工具。值得注意的是，IL13RA2的功能表现出显著的肿瘤类型依赖性，这提示未来靶向治疗开发需充分考虑组织特异性。