胆道闭锁的免疫与遗传图谱：迈向精准医学的关键通路

本研究针对胆道闭锁(BA)这一罕见儿科胆汁淤积性疾病的分子机制展开探索。研究人员通过整合全基因组关联研究(GWAS)和转录组数据，结合孟德尔随机化(MR)分析，鉴定出C12orf75、PSD3等7个与BA发病因果相关的共表达基因，并揭示其通过免疫调节和纤维化通路参与疾病进程。该研究为BA的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

胆道闭锁（Biliary Atresia, BA）是婴儿期最严重的肝胆疾病之一，其特征性表现为进行性胆管炎症和纤维化，最终导致肝功能衰竭。尽管Kasai手术能暂时缓解症状，但多数患儿仍会进展至肝硬化，肝移植成为唯一根治手段。然而，移植手术的高昂费用和终身免疫抑制治疗给家庭带来沉重负担。更令人担忧的是，BA患儿常伴有神经发育障碍，严重影响术后生活质量。目前，BA的病因仍不明确，早期诊断困难重重，这成为临床面临的重大挑战。

为破解这一难题，重庆医科大学附属儿童医院的研究团队开展了一项开创性研究。他们通过整合多组学数据和创新分析方法，成功绘制了BA的免疫与遗传图谱，相关成果发表在《BMC Pediatrics》上。这项研究不仅揭示了BA发病的新机制，还为开发精准诊疗策略提供了重要依据。

研究人员采用三大关键技术方法：①从GEO数据库获取GSE15235和GSE46960两个BA转录组数据集（含118例样本），通过差异表达分析鉴定816个差异表达基因（DEGs）；②应用孟德尔随机化（MR）结合eQTL数据，筛选与BA存在因果关系的基因；③收集20例BA和10例对照肝组织，通过qRT-PCR验证关键基因表达。

差异表达基因的鉴定

通过整合分析两个独立数据集，研究团队发现BA患者肝脏中存在458个上调基因和358个下调基因。热图分析显示，免疫相关基因如CHIT1和细胞骨架调控基因MAPRE3呈现显著差异表达模式。

因果基因的MR分析

通过严格的工具变量筛选（26,152个SNPs，F>10），研究人员发现222个BA相关基因。与DEGs交叉后，最终锁定7个关键共表达基因，其中C12orf75、PSD3等4个基因表达上调，SEC14L4等3个基因下调。曼哈顿图清晰展示了这些基因的染色体分布特征。

共表达基因的功能解析

GO分析表明，这些基因主要参与微管结构调控（如MAPRE3）和氨基糖代谢（如CHIT1）等过程。KEGG通路分析则提示其通过"氨基糖和核苷酸糖代谢"等通路发挥作用。环形图直观呈现了7个基因的染色体定位和表达方向。

免疫微环境特征

通过CIBERSORT算法分析发现，BA肝脏中M0巨噬细胞显著减少，而记忆性T细胞等亚群与共表达基因存在显著相关性。热图显示PSD3与活化的NK细胞呈正相关，而TCEA3与中性粒细胞呈负相关。

组织学验证

qRT-PCR证实C12orf75、PSD3和CHIT1在BA肝组织中显著高表达，而TCEA3低表达（P<0.05）。组织病理学显示BA样本出现严重门脉纤维化和假小叶形成，与正常肝脏形成鲜明对比。

这项研究通过多维度分析，首次系统阐明了BA的遗传易感性和免疫微环境特征。发现的7个关键基因不仅为BA的分子分型提供新依据，更揭示了免疫调节（如CHIT1介导的巨噬细胞活化）与纤维化（如PSD3促进的病理转型）之间的内在联系。特别值得注意的是，PSD3在纤维型BA中的特异性高表达，提示其可能作为疾病进展的"分子开关"。这些发现为开发BA的早期诊断标志物和靶向治疗策略（如调节TCEA3-B细胞记忆轴）奠定了重要基础，将推动BA诊疗进入精准医学新时代。