无卤氟碳色谱法：氟-18二氟卡宾放射性合成的创新突破与自动化应用

本研究针对传统18F-二氟甲基化试剂合成依赖臭氧消耗物质(ODS)且步骤繁琐的问题，开发了基于银(I)催化脱羧溴化的无卤氟碳前体合成路径，并在GE TRACERlab FXFN模块上实现了[18F]10的色谱免纯化自动化合成（10.1% RCY）。通过串联双模块系统首次完成三步骤全自动18F-二氟卡宾插入反应，为PET示踪剂开发提供了高效新策略。

　　

在正电子发射断层扫描(PET)示踪剂开发领域，二氟甲基(¹⁸F-CF₂H)基团因其独特的物理化学性质备受关注——它既能模拟羟基/巯基的生物电子等排效应，又可增强代谢稳定性。然而现有¹⁸F-二氟甲基化方法面临三重困境：前体合成依赖禁用的臭氧消耗物质(ODS)二溴氟甲烷；放射性标记需耗时半制备HPLC纯化；关键反应需200μmol过量前体，严重制约该技术的推广应用。

剑桥大学分子影像化学实验室(Molecular Imaging Chemistry Laboratory)的Catherine G.F. Dickmann团队在《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》发表的研究中，通过银(I)催化脱羧溴化创新性地绕过了ODS依赖，开发出前体3和8的新合成路线（收率21%-54%）。研究人员在GE TRACERlab FX_FN模块上建立色谱免纯化流程，采用氧化铝/C₁₈串联固相萃取(SPE)替代HPLC，将[¹⁸F]10的合成效率提升至10.1%±1.9% RCY（摩尔活度1.5-11 GBq/μmol）。更突破性的是，通过双FX_FN模块联用首次实现全自动三步骤¹⁸F-二氟卡宾插入反应，模型化合物[¹⁸F]24的合成仅需103分钟（0.8% RCY）。

关键技术方面，研究团队运用：1) Ag(phen)₂OTf催化脱羧溴化构建关键前体；2) (NH₄)₆Mo₇O₂₄·4H₂O/H₂O₂氧化系统替代易堵塞管路的RuCl₃体系；3) 模块化SPE纯化技术；4) 双模块联动自动化平台。临床转化潜力通过模型化合物[¹⁸F]22和[¹⁸F]24验证，证明前体用量可降低40倍仍保持32%-90%转化率。

研究结果部分揭示多项创新发现：

【前体合成优化】X射线晶体学（CCDC 2421952）证实脱羧溴化法所得前体15的结构正确性，相比传统SN₂路线收率提升67%（8的合成收率从32%增至54%）。

【放射性标记突破】钼催化氧化系统在80-100°C下8分钟即可完成[¹⁸F]4合成（3.7% RCY），而钌体系会导致反应混合物固化堵塞管路。

【色谱免纯化设计】串联SPE方案中，氧化铝 cartridge有效去除游离[¹⁸F]F^-，C₁₈ cartridge实现产物特异性捕获，RCP达97%±3%。

【反应条件探索】将酚类前体21用量从200μmol降至25μmol时，[¹⁸F]22的RCY仅从72%降至38%，证明该方法对前体不足的耐受性。

结论部分强调，该研究通过三大创新点推动¹⁸F-二氟甲基化技术发展：1) 环境友好的前体合成路径；2) 首个非盒式模块的自动化方案；3) 可扩展的双反应器系统设计。特别是将[¹⁸F]10合成时间缩短25分钟，为后续开展X-H插入反应（如O-H、N-H）和钯催化¹⁸F-二氟甲基化提供了标准化平台。这项技术突破使得在常规放射化学设施中制备二氟甲基化PET示踪剂成为可能，对神经退行性疾病靶向探针开发具有重要价值。