一例罕见RNU4ATAC/PLEC/CD96复合突变致严重矮小症患儿的诊疗探索与多学科干预研究

本研究报道了一例同时携带RNU4ATAC/PLEC/CD96复合突变的严重矮小症患儿病例。厦门大学医学院翔安医院团队通过全外显子测序(WES)确诊该罕见多基因突变病例，采用生长激素治疗(GHT)联合阶段性骨科手术干预，25个月内使患儿身高增长18cm至137cm(-2.1 SD)，骨龄进展5年，显著改善运动功能。该研究首次揭示三种基因突变协同致病的分子机制，为复杂矮小症的早期诊断和多学科干预提供了重要范本。

　　

在儿童生长发育领域，多基因突变导致的矮小症始终是临床诊断的难点。传统认知中，生长激素缺乏(GHD)或单基因缺陷是主要病因，但越来越多证据表明，像RNU4ATAC这类调控RNA剪接的非编码基因突变，可能通过影响生长相关基因表达导致复杂表型。更棘手的是，当PLEC（编码细胞骨架连接蛋白plectin）和CD96（免疫调节基因）等看似不相关的基因同时发生突变时，会形成怎样的"致病网络"？这个科学谜题在厦门大学医学院翔安医院儿童保健科收治的特殊病例中得到了突破性解答。

研究人员通过全外显子测序(WES)在1例9岁10月龄的严重矮小症患儿中发现三重基因缺陷：RNU4ATAC双等位基因突变（母源n.16G>A/父源n.46A>G）、PLEC复合杂合突变（母源p.Arg1588Pro/父源未命名变异）以及CD96杂合突变（父源p.P269S）。这种基因组合在全球尚属首报，为理解多基因协同致病机制提供了鲜活样本。

关键技术包括：全外显子测序鉴定突变、生长激素激发试验（精氨酸+左旋多巴双刺激）、Wechsler儿童智力量表(WISC)评估、连续骨龄监测（Greulich-Pyle法），以及分阶段骨科手术干预（包括右股骨远端骨骺阻滞术等三次手术）。

骨骼发育异常与手术干预

患儿呈现典型K型股骨弯曲、双侧髋内收肌张力亢进及剪刀步态。影像学显示广泛骨骼发育不良：手部近中节指骨骨骺板扁平伴干骺端边缘不规则（图1b），T4-T5椎体形态异常（图1c），下肢长骨骨化中心普遍减小变形（图1e-f）。通过9岁10月龄至12岁9月龄间的三次手术干预，最终实现功能性步态改善。

身高体重发育

生长激素治疗(GHT)11岁10月龄启动，剂量从0.1 IU/kg/day逐步增至0.15 IU/kg/day。25个月后身高从119cm(-4.4 SD)增至137cm(-2.1 SD)，骨龄从8.5岁追至13.5岁（表1）。值得注意的是，骨龄加速5年但始终落后实际年龄0.5岁，显示GHT在复合突变患者中仍可控。

其他系统表现

免疫表型分析显示显著NK细胞缺陷（47 cells/μL，正常197-786），印证CD96在免疫调节中的作用。脑MRI显示胼胝体发育不良，WISC评估总智商41分，存在本体感觉性运用障碍。

这项研究开创性地揭示：RNU4ATAC突变通过剪接体功能障碍直接导致生长障碍；PLEC缺陷加剧骨骼畸形（股骨弯曲角度达30°）；CD96变异则通过NK细胞缺陷（CD56+细胞仅2.3%）引发慢性炎症，可能表观遗传调控GH1/IGF1轴。临床启示在于：对IUGR合并≥2项畸形特征的儿童应启动多基因筛查；GHT剂量需个体化调整（本案例最终剂量较SGA标准低30%）；骨科手术时机建议在青春期前完成。该成果为复杂矮小症的精准诊疗建立了新范式。