肌萎缩侧索硬化症患者冷漠与抑郁的脑功能连接改变：基于图论分析的神经机制研究

本研究针对肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者常见的冷漠(apathy)与抑郁(depression)症状难以区分的临床难题，通过图论分析和连接组学技术，揭示了二者在基底节网络中的差异化功能连接特征。研究人员发现冷漠与左侧基底节网络路径长度增加、节点强度降低相关，而抑郁症状则表现为双侧基底节网络路径长度缩短。该成果为ALS行为障碍的精准诊断和靶向干预提供了神经影像学依据。

　　

肌萎缩侧索硬化症(ALS)作为一种致命的神经退行性疾病，除了典型的运动症状外，约50%患者会出现认知和行为障碍。其中冷漠(apathy)和抑郁(depression)是最常见的神经精神症状，临床表现为兴趣减退、情感淡漠和主动性降低等症状。这两种症状常被混淆，但研究表明冷漠是ALS行为障碍(ALSbi)的核心诊断指标，且与更差的预后相关；而抑郁则可能反映患者对疾病的心理反应。准确区分二者对临床诊断、治疗和预后评估至关重要，但此前缺乏系统的神经机制研究。

意大利圣拉斐尔科学研究医院(IRCCS San Raffaele Scientific Institute)的Veronica Castelnovo团队联合多家机构，在《Journal of Neurology》发表研究，首次采用图论分析和连接组学方法，揭示了ALS患者冷漠与抑郁症状的差异化脑网络特征。研究人员将82例ALS患者分为无冷漠抑郁组(ALSn)、单纯冷漠组(ALSa)、单纯抑郁组(ALSd)和共病组(ALSad)，并与46名健康对照比较。通过静息态功能磁共振成像(resting-state fMRI)获取脑功能数据，采用220节点灰质分区方案，计算全局和脑叶水平的网络指标（包括节点强度、特征路径长度、局部效率等），并利用网络基础统计(NBS)分析区域功能连接差异。

主要技术方法包括：1) 采用3.0T Philips扫描仪获取结构像和静息态功能像；2) 基于AAL图谱的220节点灰质分区；3) 图论分析评估网络拓扑特性；4) 网络基础统计(NBS)识别差异连接；5) 通过FBI和ALS-FTD-Q量表评估冷漠症状，HDRS评估抑郁症状。

研究结果显示：

1. 冷漠的神经特征：冷漠症状与左侧基底节网络路径长度增加(r=0.35, p<0.05)、节点强度(r=-0.32)和局部效率(r=-0.30)降低显著相关。ALSa患者较ALSn患者在左侧基底节网络表现出更长的路径长度(Δ=0.12, p=0.03)和更低的局部效率(Δ=-0.15)。

1. 抑郁的神经特征：抑郁症状与双侧基底节网络路径长度缩短相关(r=-0.28, p<0.05)。ALSd患者表现出相对保留的基底节网络连接，与健康对照无显著差异。

2. 网络拓扑差异：合并分析显示，所有冷漠患者(ALSa+ALSad)较非冷漠组在右侧顶叶(Δ=0.18)、右侧额叶(Δ=0.15)和双侧枕叶网络(Δ=0.20)具有更长的路径长度(p<0.05)，且在双侧基底节网络节点强度显著降低(右侧Δ=-0.25; 左侧Δ=-0.30)。

1. 临床相关性：冷漠患者表现出更显著的执行功能损害，如数字广度测试得分更低(前向4.82 vs 6.21, p<0.05)，且42.8%携带C9orf72等基因突变，显著高于抑郁组(0%)。

研究结论指出，冷漠和抑郁虽然都涉及基底节网络改变，但呈现相反的连接模式：冷漠反映基底节-皮层网络整合功能受损，符合"启动性冷漠"的病理机制；而抑郁可能体现情感调节网络的过度连接。该发现为临床区分两种症状提供了客观的神经影像标记，提示需要对ALS患者实施症状特异性的干预策略。特别是冷漠作为疾病进展的独立预测因子，其识别对ALSbi诊断和预后评估具有重要价值。研究采用的图论分析方法能有效捕捉分布式网络的细微改变，为神经退行性疾病的行为症状研究提供了新范式。

该研究的局限性包括样本量较小（尤其ALSad组仅6例）、采用两种MRI扫描仪（虽通过统计校正），以及缺乏纵向数据。未来研究可结合多中心大样本和tau/PET等分子影像，进一步阐明冷漠与抑郁的神经生物学基础。