深度学习与机器学习驱动的膀胱癌血管生成相关预后标志物开发及治疗策略研究

本研究针对膀胱癌(BLCA)高度异质性和血管生成在肿瘤微环境(TME)重塑中的关键作用，通过整合机器学习(ML)和深度学习(DL)技术构建血管生成相关基因特征(ARGS)模型，筛选出12个预后相关基因(CALR/COL14A1等)，揭示其通过HIF-1/PI3K-AKT/RAS通路影响免疫微环境。创新性应用人工智能药物设计(AIDD)技术发现柴胡皂苷D(SSD)可作为抗体药物偶联物(ADC)的新型有效载荷，并通过多维机器学习鉴定MYH11为疗效评估标志物，为BLCA精准治疗提供新策略。

　　

膀胱癌作为泌尿系统常见恶性肿瘤，其高度异质性和易复发特性使临床治疗面临巨大挑战。肿瘤血管生成不仅是癌症的重要特征，更通过重塑肿瘤微环境(TME)促进免疫逃逸和耐药性产生。尽管抗血管生成药物为癌症治疗带来新转机，但如何精准评估血管生成状态并开发针对性疗法仍是未解难题。广东医科大学附属医院泌尿外科实验室的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究中，创新性地融合多组学数据和人工智能技术，为这一领域带来突破性进展。

研究采用TCGA和GEO数据库的BLCA样本数据，通过差异表达分析、LASSO回归和Cox模型构建12基因ARGS评分系统，结合基因集富集分析(GSVA)和免疫浸润算法解析TME特征，并运用Discovery Studio进行药物靶点同源建模和分子对接，最终通过机器学习筛选疗效预测标志物。

ARGS模型构建与验证

通过分析668个血管生成相关基因，鉴定出147个差异表达基因，其中CALR、PDGFRA等8个基因在高风险组高表达，VHL、MST1R等4个基因在低风险组高表达。模型在训练集(TCGA)和验证集(GEO)中均显示1/3/5年生存预测AUC>0.7，高风险组患者总生存期显著缩短(P<0.001)。

TME重塑机制解析

GSVA显示高风险组富集于ECM-受体相互作用和B细胞受体通路，低风险组以代谢通路为主。免疫分析揭示高风险组M2型巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞(CAFs)浸润增加，且TNF超家族免疫检查点表达受抑制，导致免疫治疗反应率降低(P<0.05)。

治疗靶点与药物开发

PPI网络确定纤维连接蛋白1(FN1)为关键靶点，其同源模型Ramachandran图显示97.23%残基处于合理构象区。通过ADC药物特征药效团模型筛选，柴胡皂苷D(SSD)以最佳结合能(-15.186 kcal/mol)与FN1稳定结合，毒性预测显示其具有低致癌/致突变风险(LD₅₀=4.83 mg/kg)。

生物标志物发现

集成SVM、随机森林(RF)等算法筛选出MYH11等5个标志物，其中MYH11通过调控血管平滑肌收缩通路与BLCA进展显著相关(AUC=0.782)，其表达下调预示不良预后。

该研究首次建立BLCA血管生成-免疫微环境关联图谱，ARGS模型为预后评估提供新工具。SSD作为天然来源ADC载荷的发现，突破了传统化疗药物毒性限制。MYH11标志物的鉴定实现了治疗效果的动态监测。这些成果不仅为BLCA精准治疗提供新策略，其跨学科研究方法更为其他肿瘤研究提供范式参考。值得注意的是，SSD的合成可及性(评分9.86)和FN1靶向性仍需临床验证，这将是未来转化研究的重要方向。