黄芪甲苷IV通过上调间充质干细胞外泌体PDHA1治疗心肌梗死的机制研究

本研究针对急性心肌梗死(AMI)的高发病率和高死亡率问题，探索了黄芪甲苷IV(AS-IV)联合间充质干细胞(MSC)外泌体(Exo)的治疗新策略。研究人员通过动物模型和细胞实验证实，AS-IV预处理可显著增强MSC-Exo的疗效，其核心机制是通过上调丙酮酸脱氢酶E1α亚基(PDHA1)改善心肌能量代谢，减少细胞凋亡和炎症反应。该研究为心血管疾病治疗提供了新型靶向治疗方案。

　　

心血管疾病是全球首要死因，其中急性心肌梗死(AMI)因冠状动脉急性闭塞导致心肌细胞不可逆损伤，现有再灌注治疗存在"时间窗"限制和再灌注损伤等瓶颈。更棘手的是，即使成功恢复血流，仍有30%患者发展为心力衰竭，这主要与心肌细胞能量代谢紊乱、氧化应激和持续炎症反应相关。传统干细胞移植虽具潜力，但存在细胞存活率低、疗效不稳定等问题。

贵州医科大学附属医院的研究团队在《Scientific Reports》发表创新性研究，发现中药活性成分黄芪甲苷IV(AS-IV)可"赋能"间充质干细胞外泌体，通过调控PDHA1这一能量代谢关键蛋白，显著改善心肌梗死预后。研究采用大鼠冠状动脉结扎模型，通过心脏超声、TTC染色等技术评估心功能；运用蛋白质组学筛选关键靶点；结合氧糖剥夺(OGD)细胞模型和基因沉默技术验证机制。

研究结果显示：

1. MSC-AS-Exo改善AMI大鼠心功能

   心脏超声显示AS-IV预处理的外泌体治疗组左室射血分数(LVEF)提升最显著(较模型组提高46.7%)，同时炎症因子IL-6和TNF-α水平最低。TTC染色证实其梗死面积缩小38.5%，效果优于单独使用AS-IV或普通外泌体。

2. 蛋白质组学揭示PDHA1核心作用

   对比普通外泌体，AS-IV预处理使外泌体蛋白质组发生显著改变，186个差异蛋白中PDHA1表达上调2.3倍。生物信息学分析显示这些蛋白富集于三羧酸循环(TCA cycle)和丙酮酸代谢通路，提示能量代谢重编程是关键机制。

3. PDHA1缺失加剧细胞损伤

   在OGD模型中，沉默PDHA1使心肌细胞(H9c2)凋亡率增加2.1倍，ATP产量降低57%，线粒体膜电位(JC-1检测)下降42%。同时抗氧化酶(SOD、GSH-PX)活性降低，促炎因子NF-κB表达升高，证实PDHA1通过调控氧化应激-炎症网络发挥保护作用。

4. PDHA1沉默逆转治疗效益

   在动物实验中，使用PDHA1沉默的AS-Exo治疗时，心功能改善效果丧失约65%，心肌组织出现更严重的纤维增生和炎细胞浸润，ROS水平回升至模型组的82%，验证PDHA1是AS-IV发挥疗效的必要介质。

这项研究首次阐明AS-IV通过"MSC-Exo-PDHA1"轴治疗心肌梗死的分子机制：AS-IV刺激MSC分泌富含PDHA1的外泌体，这些外泌体被心肌细胞摄取后，通过增强丙酮酸代谢流维持ATP供给，同时抑制NF-κB炎症通路并激活Nrf2抗氧化通路，形成多靶点保护网络。该发现不仅为中药现代化研究提供范例，更开创了"代谢干预-外泌体递药"协同治疗的新策略，对解决当前干细胞治疗存活率低、疗效不稳定等临床难题具有重要转化价值。未来研究可进一步探索PDHA1翻译后修饰(如乙酰化)的调控机制，以及外泌体定向递送技术的优化。