PNPLA3 I148M基因变异是丙型肝炎治愈后体重增加的主要驱动因素

本研究针对慢性丙型肝炎(HCV)患者经直接抗病毒药物(DAA)治愈后普遍出现的体重增加现象，通过对比230例HCV患者与640例健康人群的3年随访数据，首次证实PNPLA3基因rs738409位点G等位基因(I148M变异)是驱动体重增加的独立风险因子。研究发现，携带G等位基因的HCV患者BMI增幅显著高于非携带者(0.94 vs 0.0 kg/m2，p=0.0045)，且呈现剂量效应(GG型增幅达2.42 kg/m2)。该成果为HCV治愈患者的代谢管理提供了精准预警标志，发表于《Scientific Reports》。

　　

慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染曾是全球公共卫生的重大挑战，随着直接抗病毒药物(DAA)的问世，超过95%的患者可实现持续病毒学应答(SVR)。然而临床观察发现，这些"治愈"患者中约半数出现难以解释的体重增加，进而可能诱发代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)、2型糖尿病等并发症。既往研究多将这种现象归因于年龄增长或生活方式改变，但捷克临床与实验医学研究所(Institute for Clinical and Experimental Medicine)的科研团队通过严谨的对照研究，首次揭示了隐藏在其背后的遗传密码。

研究人员设计了一项为期3年的前瞻性队列研究，纳入230例DAA治愈的HCV患者和640例人口学匹配的健康对照。采用振动控制瞬时弹性成像(VCTE)评估肝纤维化程度，通过TaqMan SNP分型技术检测PNPLA3 rs738409多态性，并结合多因素回归分析探索体重增加的预测因素。

Body mass index change in the HCV group and controls

数据显示，HCV组整体BMI增幅(0.39 kg/m²)与对照组(0.70 kg/m²)无统计学差异。但按PNPLA3基因型分层后，G等位基因携带者(CG+GG)的BMI增幅显著高于CC型患者(0.94 vs 0.0 kg/m²，p=0.0045)，且GG纯合子患者增幅达CC型的3倍(2.42 kg/m²)。

Association between PNPLA3 genotype and BMI gain

等位基因模型分析显示，BMI增幅≥0.75 kg/m²的患者中G等位基因频率显著升高(OR=2.1，95%CI 1.2-3.59)。这种关联具有剂量效应：CC、CG、GG基因型对应的BMI增幅分别为0.0、0.87、2.42 kg/m²，而对照组中未发现类似趋势。

Predictors of BMI increase

多因素逻辑回归证实，PNPLA3 G等位基因是BMI增加的唯一独立预测因子(OR 2.16，p=0.007)，其预测效力不受基线肝硬度、HCV基因型或静脉用药史等因素干扰。

这项研究首次阐明PNPLA3 I148M变异在HCV治愈后代谢异常中的核心作用。从机制上看，病毒清除后免疫耗能的突然终止可能触发能量代谢重编程，而携带G等位基因的患者由于PNPLA3蛋白功能缺陷(该蛋白参与甘油三酯水解和脂滴重塑)，更易将过剩能量转化为脂肪储存。临床实践中，对携带该变异的治愈患者应提前进行代谢干预，这对改善长期预后具有重要意义。研究同时为理解PNPLA3在能量平衡调控中的复杂角色提供了新视角——该基因变异仅在能量快速转换时(如HCV治愈或COVID-19封锁期活动骤减)才显现促肥胖效应，这解释了为何普通人群的年龄相关性体重增加不受其影响。