新型苯并咪唑-三唑糖苷缀合物作为EGFR抑制剂的抗癌药物研究

研究人员针对癌症治疗中药物特异性不足和毒性问题，设计合成了一系列新型苯并咪唑-三唑糖苷缀合物（5a-10b），通过LDH实验和EGFR激酶抑制实验发现化合物9a对肝癌（HepG-2）、结直肠癌（HCT-116）和乳腺癌（MCF-7）细胞具有显著抑制活性（IC50低至1.64±0.11 μM），且对正常细胞（BJ-1）安全性高。分子对接证实其通过α,β-不饱和酮增强与EGFR活性位点结合，为靶向治疗提供新策略。

　　

癌症治疗长期面临药物毒性和耐药性挑战，尤其是EGFR（表皮生长因子受体）过度表达的肝癌、乳腺癌等恶性肿瘤。传统化疗药物如厄洛替尼（erlotinib）虽有效，但存在靶向性不足和副作用问题。为此，埃及国家研究中心（National Research Centre）联合沙特阿拉伯卡西姆大学等机构的研究团队，通过分子杂交策略将苯并咪唑、1,2,3-三唑和糖苷三大药效团整合，设计出新型糖基化杂环化合物，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用点击化学合成技术，以2-乙酰基-1H-苯并咪唑为前体，通过炔丙基化、Cu(I)催化的叠氮-炔环加成反应构建1,4-二取代三唑糖苷，再经氨解去保护获得游离羟基衍生物（8a-10b）。通过LDH法评估细胞毒性，并利用分子对接分析EGFR结合模式。

化学合成与表征

以2-乙酰基-1H-苯并咪唑为起点，经炔丙基溴烷基化得到中间体1-3，再与乙酰化糖基叠氮（4a-4b）点击反应生成5a-7b，最终脱乙酰化获得目标产物。核磁共振（¹H/¹³C NMR）证实三唑质子信号（δ_H=7.8-7.9 ppm）和糖苷β-构型（J=8.6-10.2 Hz）。

抗癌活性筛选

化合物9a对HepG-2和HCT-116的IC₅₀分别为1.64±0.11 μM和5.00±0.51 μM，优于厄洛替尼（2.07±0.07 μM和5.14±0.33 μM）。含α,β-不饱和酮的衍生物（如9a、9b）活性显著，而吡唑环闭环衍生物（10a-10b）活性下降10倍，提示柔性结构更利于EGFR结合。

EGFR抑制机制

9a和9b对EGFR的IC₅₀达0.069±0.003 μM和0.075±0.003 μM，接近厄洛替尼（0.048±0.002 μM）。分子对接显示：1）三唑环与MET769氢键结合；2）糖羟基与VAL821相互作用；3）氟苯基与PHE832卤键结合（图5-6）。

结论与意义

该研究首次报道了苯并咪唑-三唑糖苷杂交分子通过多重相互作用抑制EGFR，其中9a兼具高效（IC₅₀<1.7 μM）和低毒（BJ-1的IC₅₀=14.67 μM）特性。瑞士ADME预测显示其符合Lipinski规则（TPSA>135 ?²），为开发新一代靶向抗癌药物奠定基础。