CFHR1介导补体/凝血通路失调与免疫微环境重塑：复发性流产分子机制与诊疗新靶点研究

本研究针对复发性流产(RPL)中超过50%的病因不明问题，通过整合多组学数据与机器学习算法，首次揭示补体因子H相关蛋白1(CFHR1)通过激活补体/凝血通路(C3a/TF)和招募巨噬细胞导致蜕膜化障碍的关键机制。研究发现CFHR1诊断效能优异(AUC=0.950)，为RPL提供了新型生物标志物和干预靶点，发表于《Scientific Reports》具有重要临床转化价值。

　　

在生殖医学领域，复发性流产(RPL)如同一个难解的谜题，困扰着全球2.5%的育龄女性。尽管现代医学已识别出染色体异常、内分泌紊乱等部分病因，但令人震惊的是，超过半数的病例仍被贴上"特发性"的标签。这种诊断困境背后，隐藏着蜕膜化过程——这个胚胎着床和胎盘发育的关键环节——可能存在的分子级联错误。更棘手的是，临床上面临着治疗反应差异大、缺乏精准预测工具的挑战，使得无数家庭在反复妊娠失败的阴影中挣扎。

周口市中心医院生殖医学中心的研究团队在《Scientific Reports》发表的重要研究，通过创新的多组学整合策略揭开了这一医学谜团。研究人员首次将三个独立的蜕膜组织转录组数据集(GSE113790、GSE161969和GSE178535)进行系统整合，结合加权基因共表达网络分析(WGCNA)和三种机器学习算法(LASSO、SVM-RFE、RF)，从分子互作网络的维度解码RPL的发病机制。这项研究不仅发现了CFHR1这个关键分子开关，更揭示了其通过补体/凝血通路失调和免疫微环境重塑导致妊娠失败的"双刃剑"机制。

研究采用多学科交叉的技术路线：首先通过差异表达分析和WGCNA筛选关键基因；运用机器学习算法确定最优特征基因；采用RT-qPCR和免疫组化进行实验验证；通过体外功能实验（包括子宫内膜基质细胞HESCs的蜕膜化模型、CFHR1基因敲降和过表达）阐明分子机制；结合单样本基因集富集分析(ssGSEA)解析免疫浸润特征。特别值得注意的是，研究纳入了5例RPL患者和5例对照者的蜕膜组织队列进行临床验证。

关键基因筛选与功能富集
研究团队通过差异表达分析鉴定出151个差异基因，WGCNA分析锁定与RPL最相关的mediumpurple3模块，最终确定10个核心基因。功能富集显示这些基因显著富集于补体激活(C3b结合)和凝血级联通路，暗示这两大系统在RPL中的核心地位。

CFHR1作为最优生物标志物
三种机器学习算法一致筛选出CFHR1作为最具诊断价值的特征基因。实验验证显示RPL组CFHR1 mRNA和蛋白水平均显著升高，ROC曲线证实其诊断效能优异(AUC=0.950)。基于CFHR1构建的列线图模型展现出良好的临床预测价值。

分子机制解析
体外实验揭示CFHR1过表达导致补体成分C3a和凝血因子TF显著上调，同时抑制蜕膜化标志物PRL的表达。ssGSEA分析发现RPL蜕膜组织中巨噬细胞和γδT细胞浸润增加，且CFHR1表达与巨噬细胞数量呈显著正相关(r=0.64)。

免疫微环境特征
免疫浸润图谱显示RPL蜕膜组织存在明显的M1型巨噬细胞极化特征，这种促炎性微环境通过NOD样受体信号通路进一步加剧局部炎症反应，形成阻碍妊娠维持的恶性循环。

这项研究首次系统论证了CFHR1在RPL中的核心作用：它既是补体/凝血系统失调的"触发器"，又是免疫微环境恶化的"加速器"。从临床角度看，CFHR1的发现为RPL诊断提供了高灵敏度的新型标志物(AUC=0.950)，其构建的列线图模型可直接应用于临床风险评估。从治疗视角看，研究提示针对CFHR1的干预策略（如补体抑制剂或低分子肝素）可能打破病理循环，这为开发精准治疗方案提供了分子靶点。

尤为重要的是，该研究建立了补体系统与蜕膜化障碍的直接分子联系，解决了长期以来关于两者关系的学术争议。发现的CFHR1-巨噬细胞正反馈环路，为理解RPL中免疫耐受失衡提供了新范式。这些突破性发现不仅推动了RPL发病机制的认知边界，更为开发基于补体调节的生殖保护策略奠定了理论基础，具有重要的科学价值和临床转化前景。