长链非编码RNA SNHG11通过多层级调控网络促进骨肉瘤细胞凋亡的分子机制研究

本研究针对骨肉瘤(OS)治疗瓶颈，首次揭示lncRNA SNHG11通过DNA/RNA/蛋白三层面调控网络抑制U2OS细胞增殖并促进凋亡。研究人员通过ChIRP-seq技术鉴定出SNHG11特异性结合的EEF2、S100A10等关键靶点，发现其通过下调KRT17/COL5A1等促癌基因及激活DCD/SERPINB12相互作用，为骨肉瘤靶向治疗提供新策略。

　　

骨肉瘤作为青少年最常见的恶性骨肿瘤，尽管化疗技术使五年生存率提升至60-70%，但转移复发患者的预后仍不乐观。这种起源于间叶组织的肿瘤具有高度异质性，传统治疗手段面临耐药性等挑战。近年来，长链非编码RNA(lncRNA)作为基因调控网络的关键节点，为肿瘤治疗提供了新视角。其中小核仁RNA宿主基因11(SNHG11)在多种癌症中呈现促癌特性，但其在骨肉瘤中的作用机制仍是未解之谜。

新疆医科大学附属肿瘤医院骨与软组织肿瘤科的研究团队在《Scientific Reports》发表的重要研究，首次系统阐明了SNHG11通过多层级分子网络调控骨肉瘤细胞凋亡的机制。研究人员采用ChIRP-seq(染色质分离RNA纯化测序)技术结合转录组分析，发现SNHG11过表达可显著改变344个基因的表达谱，并通过与DCD、SERPINB12等蛋白互作，以及结合EEF2、S100A10等核酸靶点，形成复杂的调控网络。该研究为骨肉瘤的精准治疗提供了全新靶点。

关键技术方法包括：1)建立SNHG11过表达的U2OS细胞模型；2)采用CCK-8和流式细胞术检测增殖凋亡；3)RNA-seq分析差异表达基因；4)ChIRP-seq技术鉴定SNHG11结合的DNA/RNA/蛋白复合物；5)生物信息学分析互作网络功能。

SNHG11抑制增殖并促进凋亡

过表达实验显示SNHG11使U2OS细胞增殖率下降40%，凋亡率增加2.3倍。流式细胞术证实其促凋亡效应，这与SNHG11在其他癌症中的促癌作用相反，提示其在骨肉瘤中可能具有组织特异性功能。

基因表达调控网络

RNA-seq鉴定出82个上调基因和262个下调基因。值得注意的是，细胞迁移相关基因KRT17和COL5A1表达量分别降低65%和58%，而抑癌基因IL24表达增加3.2倍。GO分析显示下调基因富集于细胞粘附和迁移通路，揭示了SNHG11抑制转移的潜在机制。

蛋白质相互作用图谱

质谱分析发现SNHG11特异性结合角蛋白KRT6B、丝氨酸蛋白酶抑制剂SERPINB12和抗菌肽DCD。其中DCD作为RNA结合蛋白，可能介导SNHG11对下游靶基因的调控，这为解释其多效性提供了结构基础。

RNA结合特征

ChIRP-seq(RNA)发现SNHG11优先结合EEF2(真核延伸因子2)和RPS4X(核糖体蛋白S4X)的5'UTR区域，Motif分析显示其偏好GGAAA重复序列。这些靶点参与蛋白质翻译过程，暗示SNHG11可能通过干扰翻译装置功能发挥抑癌作用。

DNA结合特性

DNA结合谱显示SNHG11富集于S100A10和GDF15基因的启动子区。特别值得注意的是，S100A10作为钙结合蛋白，其介导的糖酵解过程与骨肉瘤恶性行为密切相关，这为解释SNHG11抑制能量代谢提供了线索。

整合分析揭示调控轴

交叉分析发现32个RNA结合靶点与差异表达基因重叠，其中细胞粘附分子L1CAM表达下调70%。DNA层面则鉴定出16个重叠基因，包括胶原蛋白CTHRC1，其已被报道可促进骨肉瘤细胞周期进展。

这项研究突破性地揭示了SNHG11在骨肉瘤中的抑癌功能，其通过"RNA-蛋白-DNA"三位一体的调控模式，影响细胞凋亡、能量代谢和转移相关通路。特别重要的是，研究发现SNHG11可同时调控Wnt/β-catenin和TGF-β信号通路的关键元件，这种多靶点特性使其成为极具潜力的治疗靶标。研究人员鉴定出的SERPINB12-DCD-KRT6B相互作用网络，为开发小分子抑制剂提供了精确靶点。该成果不仅填补了SNHG11在骨肉瘤研究领域的空白，更为克服肿瘤异质性和耐药性提供了新思路。