核内膜蛋白Banf1在三阴性乳腺癌细胞增殖与存活中的关键作用及治疗潜力

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏有效靶向治疗的临床难题，聚焦核内膜蛋白Banf1的生物学功能。研究人员通过TCGA数据库分析和TNBC细胞模型实验，首次证实Banf1在TNBC中特异性高表达，其缺失会导致核膜完整性破坏、有丝分裂阻滞和细胞死亡。该发现为开发针对TNBC核膜靶向疗法提供了新思路，论文发表于《Scientific Reports》。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，导致治疗选择有限且预后极差。现有化疗方案不仅疗效有限，还会引发骨髓抑制等严重副作用。这种临床困境促使科学家将目光投向肿瘤细胞的特异性弱点——核膜结构。核膜作为区分细胞核与胞质的关键屏障，其蛋白组分异常与肿瘤发生发展密切相关。

澳大利亚昆士兰科技大学(Queensland University of Technology)癌症基因组学研究中心的研究团队发现，核内膜蛋白Barrier-to-Autointegration Factor 1(Banf1)可能是突破TNBC治疗瓶颈的新靶点。通过系统研究，他们证实Banf1通过维持核膜完整性调控TNBC细胞存活，相关成果发表在《Scientific Reports》期刊。

研究采用多学科技术手段：基于TCGA数据库的生物信息学分析揭示Banf1在乳腺癌各阶段的表达特征；qRT-PCR和免疫印迹检测TNBC细胞系中Banf1转录和蛋白水平；高内涵成像系统定量核形态参数；siRNA基因沉默结合活细胞成像监测增殖动态；流式细胞术评估细胞凋亡；免疫荧光标记有丝分裂标志物pH3Ser¹⁰和微核形成。

Banf1在乳腺肿瘤和TNBC细胞系中过表达
TCGA数据分析显示Banf1在所有乳腺癌亚型和分期均显著高表达，其中基底样和IV期肿瘤表达最高。在TNBC细胞系中，Banf1蛋白水平较正常乳腺细胞MCF10A升高2-3倍，且主要定位于核膜。值得注意的是，MDA-MB-468细胞系中约30%细胞存在Banf1核膜定位缺失现象。

Banf1缺失破坏TNBC细胞核形态
通过核形态因子(Form Factor)量化发现，Banf1 siRNA干扰导致BT549、Hs578T和MDA-MB-231细胞核皱缩变形，核膜出现特征性内陷。共聚焦显微镜显示α-微管蛋白在异常核周异常聚集。而MDA-MB-468细胞和正常乳腺细胞对Banf1缺失表现耐受，暗示TNBC存在Banf1依赖性。

Banf1缺失抑制TNBC增殖并诱导死亡
活细胞监测显示Banf1敲除使TNBC细胞增殖减少60-75%，而正常细胞仅降低5-35%。 Annexin V/PI检测证实Banf1缺失引发TNBC特异性凋亡，其中MDA-MB-231细胞死亡率高达60%。机制上，pH3Ser¹⁰染色显示有丝分裂细胞增加1.5倍，伴随微核形成率显著升高，提示Banf1通过维持有丝分裂进程保障细胞存活。

Banf1缺失引发TNBC有丝分裂阻滞
时间进程实验显示，Banf1干扰96小时后微核阳性细胞增加，但168小时后该群体减少，推测经历微核破裂的细胞最终被清除。这与Banf1已知的DNA损伤修复功能相吻合——其缺失可能使cGAS-STING通路识别微核DNA，触发免疫原性死亡。

该研究首次阐明Banf1作为TNBC"阿喀琉斯之踵"的分子机制：通过维持核膜结构完整性保障有丝分裂正常进行，其过表达成为TNBC的致命弱点。这一发现不仅拓展了对核膜蛋白肿瘤生物学功能的认知，更重要的是为开发靶向核膜的新型TNBC疗法提供了理论依据。鉴于Banf1在正常细胞中非必需的特性，针对该靶点的药物可能实现"精准打击"，克服传统化疗的毒副作用瓶颈。未来研究可探索Banf1抑制剂与免疫检查点阻断剂的协同效应，或将其作为预测化疗敏感性的生物标志物。