综述：结直肠癌中的代谢重编程：有氧糖酵解及其靶向治疗策略的临床意义

这篇综述系统阐述了结直肠癌(CRC)代谢重编程的核心机制，重点解析了瓦氏效应(Warburg effect)通过增强糖酵解(EMP)、三羧酸循环(TCA)和磷酸戊糖途径(PPP)驱动肿瘤进展的分子机制。文章揭示了关键代谢酶(HK2/PKM2/LDHA)和信号通路(PI3K-AKT-mTOR)的调控网络，并探讨了基于18F-FDG PET/CT的代谢影像诊断技术及靶向代谢干预策略的临床转化潜力。

　　

代谢重编程在结直肠癌中的作用机制

结直肠癌(CRC)作为全球癌症相关死亡的主要诱因之一，其恶性进展与独特的代谢重塑密切相关。肿瘤细胞通过将能量产生方式从氧化磷酸化(OXPHOS)转向糖酵解（即瓦氏效应），即使在富氧条件下仍优先进行乳酸(LA)生成，这种代谢转换由肿瘤微环境(TME)中的缺氧、酸中毒和营养竞争共同驱动。

葡萄糖代谢重编程的关键通路

瓦氏效应的双重作用：CRC细胞中GLUT1、HK2和LDHA的过表达加速糖酵解通量，产生的中间体用于生物合成，而累积的乳酸酸化TME促进免疫逃逸。值得注意的是，果糖代谢通过绕过PFK限速步骤，与葡萄糖代谢协同放大NADPH介导的氧化还原缓冲能力。

OXPHOS的补偿机制：研究揭示CRC细胞存在"反向瓦氏效应"，即癌相关成纤维细胞(CAFs)在ROS刺激下通过单羧酸转运体向肿瘤细胞输送乳酸，形成代谢共生。线粒体OXPHOS的持续活性导致针对糖酵解单药治疗的耐药性，需联合靶向TCA循环或谷氨酰胺代谢。

PPP的枢纽地位：该途径通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)产生NADPH维持氧化应激防御，同时提供核苷酸合成所需的核糖-5-磷酸。转酮醇酶作为非氧化PPP组分，已成为极具潜力的治疗靶点。

基于代谢的诊疗策略

18F-FDG PET/CT成像技术：通过捕捉肿瘤细胞异常的葡萄糖摄取特征，该技术在复发灶检测方面显著优于传统影像学。新兴的¹⁸F标记谷氨酰胺示踪剂可解决FDG阴性肿瘤的检测盲区。

循环代谢物检测：血浆中亮氨酸-脑啡肽、鞘氨醇等代谢物的异常表达谱，为早期诊断提供新型生物标志物。

靶向糖酵通的治疗突破

关键酶抑制剂开发：

• HK2抑制剂通过阻断其与线粒体VDAC的结合，恢复Bax介导的凋亡

• PFKFB3的IL-6依赖性上调提示细胞因子阻断剂的潜在价值

• PKM2沉默可逆转奥沙利铂耐药性，其异构体转换(由PTBP1调控)影响代谢流向

• LDHA抑制剂通过降低乳酸外排逆转5-FU耐药

信号通路干预：

• AKT/mTOR轴通过HIF-1α上调GLUT1和糖酵解酶转录

• AMPK-p53-TIGAR通路调控PGM活性，决定糖酵解与PPP的平衡

• c-Myc驱动的代谢重编程涉及70%CRC病例，其抑制剂可阻断ASCT2介导的谷氨酰胺摄取

代谢与免疫治疗的协同

CRC的免疫治疗响应呈现代谢异质性：MSI-H亚型因高突变负荷对PD-1抑制剂敏感，而微卫星稳定型肿瘤则通过O-GlcNAc修饰的ENO1协调糖酵解与免疫检查点表达。联合靶向HK2与PD-L1可同时破坏肿瘤代谢适应性和免疫抑制微环境。

挑战与展望

当前面临的主要障碍包括：

1. 糖酵解抑制剂对脑/视网膜等正常组织的毒性

2. 代谢补偿通路(TCA/PPP)的激活导致的治疗抵抗

3. 瘤内代谢异质性要求空间特异性靶向策略

未来研究应聚焦于：

• 开发肿瘤选择性代谢靶向递送系统

• 定义预测治疗响应的代谢生物标志物

• 设计针对EMP-OXPHOS-谷氨酰胺代谢的多靶点鸡尾酒疗法