果糖如何"甜"扰神经发育：揭示GLUT5-HK2轴介导的小胶质细胞吞噬功能障碍机制

为解决高果糖饮食如何影响神经发育这一科学问题，Wang团队通过动物模型和细胞实验揭示了GLUT5-HK2代谢轴的作用机制。研究发现发育期过量果糖摄入会通过小胶质细胞特异性转运体GLUT5引发代谢重编程，导致突触修剪障碍和前额叶皮层发育异常，最终引发认知缺陷。该研究首次阐明了膳食果糖与神经发育障碍的因果关系，为代谢-免疫-神经互作研究提供了新范式。

　　

现代饮食中高果糖玉米糖浆的广泛使用引发了健康担忧，特别是发育期过量摄入果糖与儿童神经发育障碍的流行病学关联始终缺乏机制解释。作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，小胶质细胞在突触修剪和神经环路塑造中发挥关键作用，但其代谢特性与功能的关联研究尚属空白。

中国科学院的研究团队在《Cell Research》发表突破性研究，通过构建Slc2a5基因敲除小鼠模型，结合¹³C核磁共振代谢分析和行为学测试，首次阐明果糖通过GLUT5-HK2轴干扰小胶质细胞功能的分子机制。研究发现发育期高果糖饮食会导致小胶质细胞代谢流向乳酸和谷氨酸合成偏移，伴随ATP生成减少和突触吞噬能力下降，最终导致前额叶皮层突触清除障碍和幼鼠认知灵活性缺陷。

关键技术包括：建立孕期和哺乳期差异果糖喂养小鼠模型；采用CRISPR-Cas9构建全身性和髓系特异性Slc2a5敲除小鼠；应用¹³C标记果糖的核磁共振代谢流分析；结合人iPSC来源小胶质细胞进行体外验证；通过恐惧消退实验等行为学范式评估认知功能。

【GLUT5介导的果糖摄取】

研究发现小胶质细胞特异性表达果糖转运体GLUT5（由Slc2a5基因编码），发育期高果糖暴露会上调其表达。通过同位素示踪证实，果糖在发育脑中主要被小胶质细胞摄取并代谢。

【代谢重编程与吞噬障碍】

¹³C代谢组学显示高果糖组乳酸/谷氨酸合成增加而ATP水平降低。体外实验证实果糖暴露会抑制小胶质细胞对凋亡神经元和突触小体的吞噬，该效应在Slc2a5^-/-细胞中消失。机制上，果糖通过上调HK2（己糖激酶2）引发代谢失衡，使用HK2抑制剂可逆转吞噬缺陷。

【行为学异常】

高果糖暴露的野生型幼鼠表现出新物体识别能力下降和恐惧消退障碍，这些行为缺陷在Slc2a5^-/-小鼠和髓系特异性敲除小鼠中均未出现，证实小胶质细胞GLUT5是果糖神经毒性的关键介质。

该研究首次建立膳食果糖-小胶质细胞代谢-神经发育的完整因果链条，揭示GLUT5作为小胶质细胞稳态核心基因的病理学功能。发现不仅为代谢相关神经发育障碍提供干预靶点，更开创性地将营养代谢、免疫调控与神经发育三大领域有机结合。未来研究可进一步探索GLUT5在生理状态下的功能，以及HK2调控小胶质细胞代谢可塑性在神经退行性疾病中的潜在价值。