综述：外泌体在免疫病理学中的作用及潜在治疗意义

这篇综述系统阐述了外泌体（EVs/exosomes）的生物发生机制、货物分选规律及其在肿瘤、神经系统等八大系统中的免疫病理学作用。文章重点解析了ESCRT依赖/非依赖的外泌体生成途径，揭示了PD-L1+外泌体介导的免疫逃逸机制，并创新性提出通过抑制分泌、阻断摄取、清除病理外泌体等四种干预策略（如GW4869抑制nSMase2、Rab27a敲除等），为疾病治疗提供新视角。

　　

外泌体的前世今生

1967年Wolf首次发现血小板释放的"血小板尘埃"，1980年代Harding和Pan揭示了网织红细胞分泌小囊泡的机制，Johnstone将其命名为"外泌体"。1996年Raposo发现B细胞外泌体携带MHC-II分子激活T细胞，2007年Lotvall团队突破性证实外泌体可转运mRNA/miRNA，2013年诺贝尔奖授予囊泡运输机制发现者，推动外泌体研究进入黄金时代。

外泌体的诞生四部曲

外泌体生成经历精密调控的四阶段：

1. 早期内体形成：Rab5a调控内陷，小窝蛋白-1（caveolin-1）促进膜微区形成，网格蛋白（clathrin）介导内吞。

   

2. 多泡体（MVB）成熟：ESCRT复合物（0-III）识别泛素化蛋白，VPS4水解ATP提供能量；nSMase2将鞘磷脂转化为锥形分子神经酰胺诱导膜弯曲，四跨膜蛋白（CD63/CD9）构建分选平台。

3. 质膜融合释放：Rab27a驱动MVB运输，Rab31-脂筏蛋白Flotillin调控顶端/基底侧不对称分泌，细胞骨架蛋白提供轨道动力。

4. 溶酶体降解分流：nedd化的Coro1a促进Rab7介导的MVB-溶酶体融合，高浓度tetraspanin-6通过syndecan/syntenin复合物引导降解。

货物分选的智慧密码

外泌体选择性装载蛋白质和RNA：

• 蛋白分选：ESCRT-0识别泛素化PD-L1，Alix结合LBPA分选四跨膜蛋白，LAMP2A识别KFERQ基序蛋白如HSC70。

  

• RNA分选：hnRNPA2B1识别GGAG基序miRNA，Alyref结合CGGGAG序列，KRAS通过Ras信号通路调控circRNA分选。肿瘤细胞优先分选miR-21-3p促进肾纤维化，circRHOBTB3则助力结直肠癌肝转移。

免疫病理学的跨界使者

外泌体通过同型、异型、跨器官通讯重塑疾病微环境：

肿瘤免疫博弈：PD-L1⁺外泌体（TEXs）使CD8⁺T细胞耗竭，miR-145诱导M2型巨噬细胞极化；而携带肿瘤抗原的外泌体又可激活DC细胞引发抗肿瘤免疫，呈现"双刃剑"特性。

神经炎症风暴：阿尔茨海默病中星形细胞外泌体携带补体损伤神经元，帕金森病中α-突触核蛋白（α-syn）外泌体通过TNFRSF10B诱发神经元凋亡。

代谢紊乱网络：脂肪细胞外泌体miR-34a抑制M2巨噬细胞加剧肥胖炎症，肝细胞外泌体miR-9-5p通过JAK2/STAT3通路激活中性粒细胞N1极化。

精准拦截的四大策略

1. 源头遏制：GW4869抑制nSMase2，Halopemide阻断PLD2-syndecan通路

2. 阻断摄取：Annexin V中和磷脂酰丝氨酸，抗ICAM-1抗体干扰外泌体-淋巴细胞结合

3. 分选干预：MFGE8中和抗体阻止PD-L1装载，LAMTOR1肽段促进PD-L1溶酶体降解

4. 清除利器：MONOTAB平台靶向降解循环外泌体，血浆置换（TPE）清除65-70%PD-L1⁺外泌体

外泌体研究仍面临异质性高、追踪技术局限等挑战，但其作为细胞间"分子邮差"的身份，正为疾病诊疗开启全新维度。