基于N3C大数据的XBB.1.5新冠mRNA疫苗安全性评估：自控病例系列研究揭示过敏反应风险

本研究利用美国国家新冠队列协作组(N3C)的电子健康记录数据，采用自控病例系列(SCCS)设计评估了XBB.1.5变异株mRNA疫苗的15种特别关注不良事件(AESIs)风险。研究发现除接种后0-2天内过敏反应(anaphylaxis)风险显著增加(IRR=17.35)外，其他如心肌炎、脑炎等不良事件未见统计学显著关联，为XBB.1.5疫苗安全监测提供了重要循证依据。

　　

随着新冠病毒Omicron XBB.1.5变异株成为全球主导毒株，针对该变异株的更新版mRNA疫苗于2023年9月在美国紧急获批使用。尽管前期临床试验显示疫苗具有良好的安全性和有效性，但真实世界中针对XBB.1.5疫苗的全面安全性数据仍属空白。特别是对于罕见但严重的过敏反应(anaphylaxis)和心肌炎(myocarditis)等特别关注不良事件(AESIs)，亟需大规模真实世界研究提供循证依据。

中国医学科学院等机构的研究人员联合美国国家新冠队列协作组(N3C)联盟，利用覆盖全美84家医疗机构的电子健康记录(EHR)大数据，开展了一项里程碑式研究。通过自控病例系列(SCCS)设计分析了244,494名接种者的安全性数据，研究成果发表于《Nature Communications》。该研究创新性地采用"人内对照"方法，有效规避了传统观察性研究中个体差异带来的混杂因素影响。

研究主要采用三项关键技术：1) 基于N3C数据库构建标准化OMOP CDM数据集，整合多中心EHR数据；2) 应用SCCS设计分析疫苗接种后1-29天风险期与对照期的事件发生率比(IRR)；3) 通过条件泊松回归模型调整COVID-19感染和疾病时间趋势的混杂因素。

风险性分析结果

研究发现XBB.1.5疫苗接种后0-2天内过敏反应风险显著升高，其中接种当天风险最高(IRR=17.35, 95%CI:9.32-30.03)，随后逐日递减。按品牌分层显示，辉瑞疫苗组发作性睡病(narcolepsy)风险有升高趋势(IRR=2.92)，但因病例数较少(<20例)需谨慎解读。

安全性验证结果

研究未发现其他13种AESIs在28天风险期内有统计学显著增加，包括：

• 心血管事件：急性心肌梗死(IRR=0.94)和肺栓塞(IRR=0.99)风险未增加

• 神经系统事件：癫痫(IRR=0.92)和吉兰-巴雷综合征(GBS)(IRR=0.24)风险无显著变化

• 炎症反应：多系统炎症综合征(MIS)(IRR=0.73)和脑炎病例过少无法评估

亚组分析结果

按疫苗品牌分层显示，莫德纳与辉瑞疫苗的安全性特征总体相似。敏感性分析调整风险期为14天和70天后，结果与主要分析一致。排除COVID-19感染患者后，过敏反应仍保持显著关联(IRR=15.34)。

这项研究首次系统评估了XBB.1.5疫苗在大规模人群中的安全性特征，其创新价值体现在三个方面：首先，通过N3C数据库纳入24万余接种者，样本量远超既往研究；其次，采用SCCS设计有效控制了个体固有特征的混杂影响；最后，发现过敏反应仅存在于接种后48小时内的超急性期，提示临床监测应重点关注接种初期。研究结果为公共卫生部门制定疫苗接种策略提供了重要依据，同时证实XBB.1.5疫苗整体安全性良好，有助于缓解公众对更新版疫苗的安全顾虑。

值得注意的是，虽然研究观察到辉瑞疫苗组发作性睡病信号，但因病例数有限需进一步验证。作者建议未来研究应扩大样本量并延长随访时间，特别关注特殊人群(如青少年)的疫苗安全性。该研究也展示了多中心EHR大数据在疫苗安全监测中的巨大潜力，为建立全球疫苗警戒体系提供了范式。